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만성B형간염, 진단과 치료의 최신지견
만성간염이란 여러가지 원인에 의해서 간에 염증이 6개월 이상 지속되는 것을 의미한다. 우리나라에서는 만성 간질환의 원인으로 B형간염바이러스에 의한 것이 70%를 차지한다. 이렇게 B형간염에 의한 만성 간질환이 많은 이유는 B형간염바이러스 보유율이 매우 높기 때문이다. 80년대 초반까지 B형간염바이러스 보유율은 전체 인구의 7%에 달했으나 그 동안 예방접종의 활성화 등으로 많이 감소하고 있다.
●만성간염의 감염경로
Electron micrograph of Hepatitis B virus |
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Ground glass hepatocytes in a chronic hepatitis B. Liver biopsy. H&E stain |
우리 나라 만성B형간염 환자들은 성인이 되어 급성간염을 앓고 만성간염으로 이행한 경우는 많지 않고, 대부분 어린 시절부터 또는 언제인지 모르게 B형간염바이러스 보유자가 되어 있는 환자들이 많다. B형간염은 B형간염바이러스를 없애기 위해 우리 몸의 면역세포가 간세포를 파괴하면서 간에 염증을 일으키는 질환인데, 몸 안에 자리잡은 B형간염바이러스는 우리 몸과 상호작용을 주고 받으면서 수십년을 경과하게 된다. 어렸을 때 B형간염바이러스에 감염된 사람은 대개 임상경과가 3단계를 거친다.
제1단계는 면역관용(免疫寬容, immune tolerence), 제2단계는 면역제거(免疫除去, immune clearance), 제3단계는 비증식기(非增殖期, non-replicative phase)라고 한다. 성인이 되어 급성B형간염에 걸려 만성형으로 이행할 경우는 바로 제2단계에서 시작하여 제3단계로 진행한다.
제1단계 면역관용의 시기란 우리 몸의
면역체계가 B형간염바이러스의 존재를 너그러이 봐 주는(관용) 시기란 뜻이다. 어린 시절에 B형간염바이러스에 감염되면 바이러스는 간에서 계속
활발히 증식하나 간염은 별로 없는 상태가 10-30년 지속된다. 이런 상태를
B형간염바이러스의 건강보유자(healthy
carrier)라고 하는데, 일종의 평화공존 상태이다. 또한 이러한 시기가 있다는 것은 B형간염바이러스가 직접
간세포를 손상하는 것이 아님을 시사하는 증거로 생각된다. 그러나 어느 시점에 이르게 되면(15-35세 경) 몸에서 B형간염바이러스가 적임을
깨닫고 신체의 면역기구를 가동하여 바이러스를 제거하려는 움직임이 일어난다.
이것이 제2단계인 면역제거기의 시작인데, 우리 몸의 면역체계가 B형간염바이러스 제거를 하려고 노력하는 시기란 뜻이다. 이 과정에서 바이러스에 감염되어 있는 간세포가 파괴되고 간염이 심해지는 급성 악화의 소견을 보이게 된다. 이 시기에 별 증상을 느끼지 못하는 경우가 많으나 때로 급성간염처럼 심한 증상을 나타낼 수도 있다. 전쟁의 결과 바이러스를 성공적으로 제압하게 되면 바이러스의 증식이 매우 적고 간염이 경미한 상태를 유지하게 된다. 이 시기가 제3단계로서 B형간염바이러스의 증식이 매우 적다는 의미에서 '비증식기'라고 부른다. 이 시기에 e항원(HBeAg)은 소실되고 e항원에 대한 항체(e항체; HBeAb)가 생성되는데, 이를 혈청전환(血淸轉換 seroconversion)이라고 한다. e항원(HBeAg)이란 바이러스가 증식할 때 만들어지는 물질인데, 바이러스가 몸에서 얼마나 활발히 증식하고 있는가를 반영하는 지표이다.
한편 일부 환자들은 바이러스를 성공적으로 억제하지 못하고, 간염의 악화와 호전을 반복한다. 이는 제3단계로 빨리 이행하지 못하고 전쟁상태인 제2단계가 지속된다는 뜻이다. 이 과정에서 간은 지속적으로 손상을 입게 되고 그 결과 간경변증으로 진행할 위험이 높아진다. 간경변증이 된 사람들은 대개 비증식기에 들어가 있다. 간경변증 환자에서는 혈액검사에서 흔히 AST, ALT(=GOT, GPT)라고 부르는 간염 수치가 정상에 가까운 소견을 보인다. 그렇다고 해서 만성 간질환이 좋아진 것은 아니고, 이미 간경변이라는 비가역적인 변화가 와 있는 것이다. 일부 환자들에서는 비증식기 중에도 이따금 바이러스가 활동하면서 간염이 악화하는 경우도 있다.
제2단계에서 빨리 제3단계로 이행하게 되면 간의 손상은 많지 않을 것이다. 반면 제2단계가 오래 끌다가 제3단계로 이행하게 되면 이미 간이 손상을 많이 받은 후일 것이다. 현재 만성B형간염에 대한 항(抗)바이러스제 치료는 B형간염 바이러스를 완전히 박멸하는 것은 아니다. 다만 조기에 바이러스의 증식이 낮은 상태로 유도하여(제2단계에서 제3단계로) 간손상을 적게 하고 간질환의 진행을 최소화 하자는 데 목표를 두고 있다.
만성B형간염의 예후는 다양하다. 환자 중에는 간으로 인한 문제 없이
천수를 다 누리시는 사람이 있는가 하면 간경변증이나 간암으로 사망하시는 사람들도 있다. 만성B형간염 환자 중 얼마나 많은 사람이 얼마나 빨리
간경변증으로 이행하는지에 대해서는 충분하게 잘 알려져 있지는 않다.
또한 우리 나라같은 B형간염 만연 지역과 미국이나 서구가 환자들의 예후에 있어 같지 않다. 구미 의학교과서에는 대개 30% 정도의 환자가 간경변증으로 진행한다고 하지만, 우리 나라에서는 더 높아서 20년 동안에 만성B형간염 환자의 60%가 간경변증으로 진행하며, 만성C형간염도 이와 비슷하다. 그리고 간염의 정도가 심하거나 자주 악화와 호전을 반복하는 경우에는 간경변증으로의 이행 위험이 더 큰 것으로 알려져 있다.
●B형간염 바이러스의 구조
B형간염바이러스는 1965년 미국인 블룸베르그(Blumberg)가 오스트레일리아에서 발견하였는데, 처음에는 오스트레일리아 항원이라고 명명하였다. 이 바이러스는 42nm 크기의 구형 구조를 가진 입자이다. 이 입자 중심에는 중심단백(HBcAg), "e"단백(HBeAg), 이중쇄 데옥시리보핵산(double-stranded DNA) 및 DNA 중합효소(DNA polymerase)가 있으며 그 주위를 B형간염 표면항원(HBsAg, hepatitis surface antigen))이 싸고 있는 형태이다. HBsAg은 생성량이 많기 때문에 혈청 내에서 쉽게 검출할 수 있다.
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설명 B형간염바이러스에 감염되면 4주경부터 HBsAg이 혈청 내에서 검출되며 12주경에 최고 농도를 보이는데 이 때 여러 가지 임상적 증상과 검사적 이상이 나타난다. 그 후 HBsAg 농도는 점차 감소되어 약 6개월 후에는 더 이상 혈중에서 검출되지 않는다. HBsAg, HBeAg에 대한 항체는 이들 항원이 소실된 수주 후에 나타나며, HBcAg에 대한 항체는 HBsAg이 나타난 직후 나타나서 영구히 존속한다.
● 만성간염의 임상증상
흔히, 간을 ‘침묵의 장기’라고 부른다. 왜냐하면 간은 병이 진행돼도 자각증상이 전혀 없는 경우가 많기 때문이다. B형 간염 역시 2~3달 정도의 잠복기를 거쳐 A형 간염과 유사한 전신쇠약, 피로감, 식욕부진, 구토, 발열, 몸살, 등의 증상이 급성기에 나타난다.
●만성간염의 진행에 영향을 주는 요인들
1) 환자 요인
남자가 여자보다 간세포암이 잘 생기고 40세 이상의 연령층에서 간세포암의 발생이 높아진다. 습관적인 음주는 간염의 진행을 가속화 시켜 간경변으로의 진행시간을 단축시키며 간경변이 있으면 간세포암 발생은 매우 높아진다. 만성C형간염에 지방간이 동반된 경우 간섬유화의 위험도가 증가되지만 B형간염의 경우 지방간의 영향은 현재까지 확실한 증거가 없다.
2) 바이러스 요인
① 바이러스 유전형 (viral genotype) : HBV은 a부터 h까지의 8가지 유전형이 있는데 구미에서는 A, D형이 많고 아시아에선 B, C형이 많은데 우리나라에선 C형이 대부분이다. 일반적으로 A형이 인터페론 치료에 잘 반응하고 B형은 HBeAg 음전이 잘 일어나는 반면 C형은 A, B형에 비해 인터페론 치료반응이 나쁘며, HBeAg 음전율도 낮고, 간염의 경과도 심한 경향이 있다고 알려져있다.
② 바이러스변이 (viral mutation) : 두가지의 대표적인 바이러스변이가 있는데 HBV 유전자의 precore 부위와 core promotor 부위에서 변이가 일어난다. 이런 경우 HBeAg은 만들어지지 않지만 HBV 증식은 가능하게 되어 간염이 지속된다. HBeAg이 음성인 간염은 HBeAg 양성인 간염에 비해 혈중 HBV DNA의 농도는 낮지만 간염의 경과가 HBeAg 양성인 간염보다 나쁠 수 있다. 이런 경우엔 항바이러스의 치료기간도 HBeAg 양성인 간염보다 길어지게된다.
③ 중복감염 (viral coinfection) : D형간염바이러스(HDV)와 중복감염인 경우 간염의 경과가 빨라져 간경변증으로 진행이 잘되며 이런 경우 치료가 쉽지 않다. 다행히도 우리나라에서 HDV와 중복감염은 극히 드물다. C형간염바이러스(HCV)와 중복감염의 경우 간세포암의 발생 위험이 매우 증가하므로 보다 적극적인 치료가 필요하다. HIV 또한 중복감염이 있는 경우 간염의 경과가 악화됨을 당연할 것이다.
●B형 간염의 운명.....
● 만성B형간염 치료의 최신지견
성인에서 급성B형간염은 대부분 자연적으로 낳기 때문에 치료가 필요없다. 따라서 초기에
항바이러스제 치료가 필요한 사람은 전격간염(fulminant hepatitis)으로 진행하거나 면역력이 낮은 1% 미만의 환자가 대상이다. 반면
만성B형간염에서는 간경변이나 간암의 위험도를 낮추기 위해 사용하는데 지속적으로 ALT가 높거나, 간손상 표지자의 출현, HBV DNA가 높을
경우 항바이러스제 치료의 대상이다.
지난 10년 사이에 B형간염 진료는 놀라운 발전을 보였다. 혈중 바이러스 증식을 측정하는 DNA 정량검사는 감염상태를 상세히 파악하고 간염의 예후도 어느 정도 예측해 줄 수 있어 진료과정에서 필수적인 검진방법으로 자리잡았다. 1998년 미국 FDA 승인을 받은 라미부딘(lamivudine, Epivir)을 비롯하여 아데포비어(헵세라) adefovir (Hepsera), 한국BMS제약의 엔테카비르(바라크루드) entecavir (Baraclude), 텔비부딘(타이지카) telbivudine (Tyzeka), 길리어드(Glead) 사의 테노포비어(비리어드) tenofovir (Viread) 같은 Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)가 바이러스 DNA 복제를 억제하여 간 손상을 방지할 수 있는 B형간염 치료제로 각광받게 되었다. 그리고 두 가지 면역계조절 약제인 인터페론(interferon alpha-2a)과 pegylated interferon alfa-2a (Pegasys)가 있다.
최근 바이러스 증식도와 간경변 및 간암의 발생률의 비례관계를 보여준 조사 결과를 비롯하여 바이러스 억제 기능이 박월한 비리어드와 바라쿠르드의 장기 치료에 대한 임상자료 등은 B형간염 치료대상과 치료제 선택의 폭을 한층 넓혀주었다. 반면 장기간에 걸친 항바이러스제 복용으로 인해 발생하는 내성과 교차 내성 문제에 대한 연구결과 등은 B형간염 질환 치료의 복잡성은 물론 더욱 많은 도전을 안겨준다고 하겠다.
항바이러스제 복용이 잦아짐에 따라 이에 따른 내성 바이러스의 출현 또한 많아졌다. 6~7년 전까지만해도 라미부딘(lamivudine, Epivir)이 한창 사용되었고 따라서 YMDD 돌연변이 바이러스 출현이 잦았지만 최근에는 헵세라 내성이 더 빈번하게 발견된다. 따라서 이러한 약제들은 더 이상 단일요법으로는 추천하지 않는다. 물론 항바이러스제의 효력에 따라 다르지만 앞으로 사용될 새로운 항바이러스제 내성도 장기간에 걸쳐 점차 출현할 것으로 예측하고 있다.
만성 B형간염의 치료기준은 e항원 양성인 경우 : ALT 80 이상이고 DNA>20,000 IU e항원 음성인 경우 : ALT 80 이상이고 DNA > 2,000 IU
보상성 간경변인 경우에는 간수치와 상관없이 DNA >2,000 이상일 때 DNA가 높아서 항바이러스 치료를 하면 좋겠지만, 간수치가 높지않다면 치료 적응증은 아니다. 항바이러스 제제는 치료기준에 합당한 경우 월 5만원에 복용이 가능하지만, 합당하지 않을 경우는 전액 본인 부담으로 월 20만원 정도이다. 치료기간은 평생 복용해야 한다. |
참고 B형간염 치료의 최신지견(2016-03 후생일보)
●만성간염의 예방 - 위생적인 생활과 예방접종은 필수
우리나라 소아의 HBsAg 양성률은 0.2%로 성공적인 관리
B형간염은 오염된 혈액에 노출됨으로써 감염되기 때문에
비위생적 피어싱, 비전문가에 의한 침술, 치아 시술 등에 유의하시고, 면도기 등 혈액에 노출 될 수 있는 위생용품은 같이 사용하지 않는 것이
좋다. 특히, 우리나라의 경우는 산모로부터 태아에게 감염되는 이른바 ‘수직감염’이 많기 때문에 신생아때부터 예방접종을 받는 것이 매우
중요하다.
B형간염 만성 보균자란 B형간염 바이러스가 몸 안에 있으나 간기능이 정상이고 간염 증상이 없는 사람을 말하며, 우리 나라 사람 중 약 5%가 B형 간염 만성 보균자이다. 이들은 대부분 정상인과 다름없이 제 수명을 누릴 수 있으나 일부는 활동성간염과 간경화, 간암으로 진행되어 사망한다. B형간염 만성 보균자의 몸에서 바이러스를 없애는 치료방법이 아직은 없기 때문에, 본인과 가족의 건강을 잘 돌보고 관리를 하면서 합병증을 미리 예방하는 것이 건강한 삶을 영위할 수 있는 유일한 길이다.
2) 간염 보균자는 간에 부담을 줄 수 있는 약물이나 한약을 피해야 한다.
3) 과로를 피하고, 충분히 잠 자고, 영양을 골고루 섭취하고, 금연 등 건강한 생활습관을 갖도록 한다.
5) 가족
중에 만성 보균자가 있으면 다른 가족들도 간염검사를 하고 필요하면 예방접종을 해야 한다. 그러나 만성 보균자는 B형간염 예방접종을 받을 필요가
없다. 예방접종을 실시해도 항체가 생기지 않아 B형간염에 대한 예방효과가 없기 때문이다.
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