간세포암 치료제 `명가(名家)`‥`바이엘`의 이유있는 자신감

간세포암 치료제 `명가(名家)`‥`바이엘`의 이유있는 자신감

[인터뷰] 바이엘 코리아 특수의약품 사업부 서상옥 총괄
1차 '넥사바·2차 '스티바가'로 연속 항암 치료 패러다임 포문 열어

박으뜸기자 acepark@medipana.com 

 

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 최근 개정된 `2018 간세포암종 진료 가이드라인`에서 유일하게 A1 등급으로 권고되고 있는 두 치료제가 있다.

 

간세포암의 1차 치료제 `넥사바(소라페닙)`와 2차 치료제로 허가를 받은 `스티바가(레고라페닙)`이다.

 

이로써 1∙2차 약제를 모두 개발한 바이엘은 간세포암 치료제의 '명가(名家)'라는 타이틀을 거머쥐게 됐다.

 

특히 간세포암에서 넥사바 이후 스티바가라는 연속 항암 치료의 포문을 열었다는 것은 굉장히 의미가 크다. 이는 `전체 생존기간(Overall Survival, OS)`의 연장과 연관이 깊다.

 

간암의 치료 목표는 환자의 암병기, 장기 기능 및 수행능력에 따라 달라질 수 있으나, 결과적으로는 전체 생존기간(OS)을 늘려 생존율을 높이는 것이 목표로 좁혀진다.

이에 따라 의사들은 1차 치료 이후 바로 다음 치료를 이어갈 수 있는 '지속성'을 논의하기 시작했다.

 

이러한 맥락에서 바이엘은 간세포암 치료제 최초로 `넥사바-스티바가` 연속치료 시 간세포암 환자의 전체 생존 기간 중앙값(Median OS) 26개월을 입증했다.

메디파나뉴스는 간세포암 대표 치료제인 넥사바∙스티바가에 대한 치료 이점과, 진료 현장에서의 평가를 알아보기 위해 바이엘 코리아의 특수의약품 사업부 서상옥 총괄<사진>을 만나봤다.

 

Part 1. `넥사바`·`스티바가`, 임상데이터로 논하다

 

간암은 여전히 정복해야 할 산이 높다. 단적으로 말해 간암을 치료하는데 개발되고 상용화된 약은 소수다. 그만큼 간세포암은 약을 개발하기도, 또 치료하기도 힘든 암으로 구분되고 있다.   이런 가운데 바이엘의 행보가 주목된다.   바이엘은 치료가 제한적인 간세포암 분야에 생존 연장의 가능성을 제시하고자 오랫동안 꾸준한 연구 개발을 진행해 왔으며, 그 결과 업계 최초로 1차, 2차 표적 항암제를 선보였다.   실제로 넥사바와 스티바가는 등장만으로도 큰 관심을 모았다. AP 연구에서 전신적 항암요법 치료를 받지 않은 226명의 아태지역(한국, 중국, 대만) 간세포성암 환자를 넥사바군과 위약군으로 나눠 넥사바의 유효성과 안전성을 평가한 결과, 넥사바 투여군의 전체 생존 기간(OS) 중앙값은 6.5개월이었던 반면, 위약군은 4.2개월로 넥사바군은 위약군 대비 생존율을 47%까지 연장시켰다.   이러한 결과는 전신적 항암요법 치료를 받지 않은 602명의 간세포성암 환자를 대상으로 한 SHARP 연구에서도 비슷했다. 넥사바 투여군의 전체 생존 기간(OS) 중앙값은 10.7개월이었지만, 위약군은 7.9개월로 넥사바군은 위약군 대비 생존율을 44%까지 연장시켰다. 스티바가도 마찬가지다. FDA가 간암에 대한 치료제를 승인한 것은 거진 10년만의 일이다. 3상 임상인 RESORCE의 탐색적 하위분석 연구 결과에 따르면, 1차 치료제로써 넥사바를 투여한 후 2차 치료제인 스티바가를 연속적으로 투여한 군은 전체 생존기간(OS) 중앙값이 26개월로 나타났고, 이는 넥사바에 이어 위약을 투약한 환자군에 대비하여 유의한 결과였다.   넥사바로 1차 전신 치료를 수행한 이후 질병이 진행된 한국인 간세포암 환자를 대상으로 한 리얼월드 연구에서도 RESORCE의 연구 결과와 일관되게 나타났다. 넥사바 치료 후 2차로 스티바가 치료를 받은 한국인 간세포암 환자 중 51%가 넘는 환자의 전체 생존기간(OS)이 2년에 도달한 것.   진행된 간세포암 환자에서 임상데이터상의 생존율 증가가 확인된 표적치료제는 넥사바와 스티바가가 유일하다.

Q. 넥사바∙스티바가가 개발됐다. 치료제 개발이 어려운 간세포암 분야에서 1∙2차 연속성을 가진 약제를 선보인 것은 이례적인 일이라고 생각된다.

 

서상옥 총괄 = 간세포암 치료 영역(Therapeutic Area)은 다른 암종과 비교해 특이점이 있다.

 

우선 간암에는 치료제가 많이 없다는 것이다. 여기엔 여러 이유가 있겠지만, 간세포암 치료가 간기능(Liver function)의 영향을 많이 받기 때문이라고 보여진다.

 

간암으로 진단받은 환자 10명 중 9명이 간경변증, 만성 B형이나 C형간염 등 기저 간질환을 갖고 있고, 간암은 수술적 치료를 수행하더라도 5년 재발률이 50-70%에 이를 정도로 높아 치료가 어려운 암종이다.

 

간세포암은 그동안 많은 제약사들이 치료제를 개발하려고 시도했지만 실패가 잦았다. 간세포암 1차 치료에 넥사바가 약 10년동안 유일한 약제였던 이유이기도 하다.

 

간세포암 2차 치료제에서도 여러 개발이 있었지만 성공한 약물이 드물었다.

 

이런 관점에서 바이엘이 간세포암 분야에서 1∙2차 연속성을 가진 치료제를 보유하고 있는 것은 굉장히 뜻깊다.

 

Q. 넥사바와 스티바가는 다른 약제이지만 큰 맥락에서는 같은 기전의 치료제이지 않은가?

 

서상옥 총괄 = 같은 제약사에서 개발한 치료제이기 때문에, 그렇게 생각할 수 도 있지만 엄연히 말하자면 같은 듯 다르다고 볼 수 있다.

 

넥사바와 스티바가 모두 같은 타이로신 키나아제 억제제(multi-tyrosine kinase inhibitor∙TKI)인 표적항암제다. 그래서 두 약제의 안전성 프로파일은 유사하다.

 

그러나 암의 차단(block) 기전(pathway)이 조금씩 다르며, 스티바가가 넥사바보다 강력한(potent) 약제 효과가 있다.

 

보다 구체적으로 설명해 보겠다. 넥사바는 vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2)와 platelet-derived growth factor receptor(PDGFR), Raf-1, c-kit 등의 수용체를 표적으로 하는 경구용 TKI다. 진행된 간세포암종 환자에서 가장 처음 2007년에 생존율 증가가 검증된 분자표적치료제(molecularly targeted agent, MTA)이다.

 

스티바가는 소라페닙과 유사한 분자 구조를 가졌으나 분자 표적은 상당 부분 다르다. 레고라페닙은 혈관신생, 종양발생, 전이, 종양면역 등에 관련된 VEGFR1-3, TIE2, PDGFR, FGFR, KIT 및 RET를 포함한 수용체 및 표적을 억제한다.

 

Q. 넥사바는 10년동안 간세포암에서 유일한 전신 항암 치료제로 있었다. 그만큼 실제 진료 현장에서 긍정적인 데이터를 차근차근 쌓아왔다고 생각한다. 그러나 최근 시장 상황이 변화하면서 안전성 프로파일이 더욱 중요해졌다. 넥사바의 주요 이상 사례는 육안으로 보이는 '수족증후군'인데, 눈으로 보이는 증상이기 때문에 환자 입장에서는 심각하게 생각할 수도 있을 것 같다.

 

서상옥 총괄 = 환자 입장에서는 수족증후군이 나타나면 충분히 심각하게 생각할 수 있다. 하지만 넥사바는 10년 이상 사용돼 왔기 때문에 충분히 관리 가능(manageable)하고, 생명에 위협을 가하는(serious) 예상치 못한 결과를 초래하지 않는다.

 

10년 동안 관측된 넥사바의 이상사례를 살펴보면, 우리가 알고 있는 그 이상의 특별한 부작용은 없었다.

 

넥사바의 3상 임상인 SHARP 및 AP 연구에서도 넥사바군과 관련된 약물 연관 이상 사례는 대부분 Grade 1 또는 Grade 2에 해당했고, Grade 3 이상은 거의 없었다. 게다가 나타난 부작용은 대체적으로 예측 및 관리가 가능했다.

 

또한 수족증후군이 많이 발병할수록 전체 생존율(OS)이 증가한다는 상관관계가 여러 임상을 통해 입증된 바 있다.

 

Q. 큰 맥락에서 넥사바와 스티바가는 같이 묶인다. 그렇다면 1차 약제로서 넥사바를 사용한 이후 2차 약제인 스티바가를 사용했을 때 보다 수월하게 관리(manage)가 가능하다고 해석할 수 있을까?

 

서상옥 총괄 = 그 부분은 스티바가를 출시했을 때 의료진에게 많이 들었던 피드백이기도 하다.

 

스티바가 출시 초기에는 넥사바 사용 시 수족증후군 때문에 불편했던 환자들은 상대적으로 더 효능이 강한(potent) 스티바가를 사용했을 때 이상사례가 더 심하지 않을까 하는 걱정을 했다.

 

하지만 우려와 달리 실제 진료 임상 환경에서의 반응은 달랐다. 의료진들은 스티바가를 사용했을 때 환자로부터 듣는 불편감이 생각보다 훨씬 적었다고 말했다.

 

환자와 의사 모두 이미 넥사바로 오랜 치료를 경험 했기 때문에, 스티바가로 2차 치료를 이어서 진행했을 때 겪는 불편감이 오히려 더 감소한 것이다.

 

스티바가는 간세포암뿐만 아니라 다른 여러 암종에서도 사용되는데, 다양한 임상연구를 통해 수족증후군은 주로 치료 초기(cycle 1-2, 한두달 안)에 나타나는 특징을 보였고, 잘 관리(manage)가 되면 많이 사라지는 경향을 보였다.

 

수족증후군은 초기에 관리만 잘 된다면 쭉 지속해서 나타나는 이상사례는 아니다.

 

Q. 간세포암 치료의 주요 목표 중 하나는 전체 생존 기간(OS)의 연장이라고 알고 있다. 객관적 치료 반응률(ORR), 무진행 생존기간(PFS)도 중요한 지표이지 않나?

 

서상옥 총괄 = ORR도 물론 중요한 지표이다. ORR은 쉽게 말하면 '종양의 크기'를 보는 것이다. 종양 크기가 줄어들면 환자 입장에서는 치료 효과가 더 좋다고 느낄 수도 있다.

 

그러나 결국 모든 항암제의 치료 목적은 전체 생존기간(OS) 연장이라고 생각한다.

 

항암제에서 주요 목표(Primary Endpoint)는 OS인 경우가 대부분이다. ORR과 OS간 연관성을 입증하기도 어렵다.

 

간암은 기저 간질환을 가진 환자가 많고 재발률이 높기 때문에, 주요 목표는 여전히 전체 생존 기간(OS)의 연장이다.

Part 2. 간암 치료의 연속성, 그리고 치료 패러다임의 변화

 

간암 약물치료에서 표준치료제로 권고되는 '넥사바'. 하지만 의사들은 넥사바를 사용한 뒤에도 암이 진행된 환자 치료를 고민했다. 간암에는 오래도록 넥사바 외의 약물이 개발되지 않았기 때문이다. 1차 치료를 버티며 생명을 이어나가고 있는 환자들에게 다음 옵션을 제시할 수 없다는 것은 의료진에게도 매우 힘든 일이었다. 만약 넥사바 이후 암이 재발했을 시, 국소치료, 또는 근거수준(evidence)이 약한 세포독성화학요법을 쓰는 것이 옵션이었다. 이중 세포독성화학요법은 환자의 간기능(liver function)을 떨어뜨릴 수 있어 간세포암에 그다지 적절한 치료 옵션은 아니었다. 간세포암으로 인한 사망은 대부분 간기능의 저하와 연관됐다. 그러나 약 10년 만에 '스티바가'가 간세포암의 2차 전신 항암 치료제로 2017년 7월 식약처 허가를 받았다. 간암의 치료 흐름은 이때부터 바뀌기 시작한다.   물론 치료제가 출시됐더라도, 결국 실제 임상에서의 평가가 좋아야 한다.   앞서 `넥사바`는 한국 진료 현장에서 오랫동안 사용되면서 풍부한 임상 데이터가 쌓이며 신뢰를 쌓은 치료제다.   바이엘은 지난 10여년 간 다양한 적응증을 보유한 넥사바를 통해 50만 명이 넘는 환자를 치료한 경험이 있으며, 국내 간세포암 환자들의 실제 임상 진료 환경에서도 기존의 연구들에서 알려진 바와 같이 우수한 내약성을 보였다.   이에 따라 넥사바는 국내 간세포암 진료지침(2018 간세포암종 진료 가이드라인)에서 GRADE 체계에 의해 높은 근거수준(A)과 강한 권고등급(1)을 받았다.   GRADE는 통제된 연구를 체계적으로 평가·검토하기 위한 방법으로써 WHO 등 공신력 있는 기관에서 사용되고 있다.   비교적 신약인 스티바가 역시 2차 전신 항암 치료제 부문에서 A1 권고 등급으로 포함돼 있다. 이는 스티바가의 유효성과 안전성을 확인한 'RESORCE' 임상의 설계 및 결과의 타당성을 입증 받은 결과이다.   실제 진료현장에서도 스티바가에 대한 평가는 임상데이터와 일맥상통했다.

 

Q. 넥사바에서 스티바가로 연속 치료를 통해 암이 진행되지 않고 생존할 수 있는 기간이 더 늘어났다. 치료의 연속성에 대한 의미를 설명해달라.

 

서상옥 총괄 = 간세포암의 경우 치료 차수가 진행 될수록 전체적으로 안정 병변(Stable Disease)이 중요하다.

 

종양의 사이즈가 극적으로 줄어들지 않아도, 줄어든 상태로 더 이상 암이 진행되지 않고 쭉 유지된다는 것은 긍정적인 의미이다. 이는 2, 3차 치료로 넘어가는 환자들에게 훨씬 더 의미가 크다.

 

스티바가가 등장하기 전에 의사들은 넥사바 이후 치료옵션이 없어 많이 아쉬워했다. 그러나 이제는 간기능이 괜찮다면 곧바로 스티바가를 2차 옵션으로 생각한다.

 

이는 아무래도 치료에 있어 환자의 생존 기간 연장(OS)이 가장 중요한 척도이기 때문이 아닐까 싶다.

 

1차 넥사바- 2차 스티바가 연속치료 시 전체 생존기간 중앙값(Median OS)은 26개월이다. 넥사바에서 스티바가로 이어지는 연속치료로 환자의 생존기간 연장을 입증한 간세포암 치료는 바이엘이 최초다.

 

아울러 넥사바와 스티바가 모두 최근 개정된 간세포암 진료 가이드라인에서 간세포암 치료제 중 유일하게 근거수준과 권고등급에서 A1 등급을 받았는데, 이는 의료진에게 효능 및 안전성을 인정받은 결과라고 생각한다.

 

Q. 넥사바, 그리고 스티바가로 연속치료를 했을 때 OS 연장 말고도 여러 혜택이 있다고 들었다.

 

서상옥 총괄 = ▲ 두 약제 모두 급여권에 있어 환자들이 재정적 부담 없이 사용할 수 있다는 점 ▲ 넥사바는 국내 진료 임상 환경에서 10년 넘게 사용돼 온 약제인 만큼 안전성 프로파일과 경험이 풍부하게 쌓였다는 점 ▲ 스티바가는 한국인 간세포암 환자 대상 임상 효과와 안전성을 입증한 리얼월드 연구결과도 보유하고 있다는 점이다.

 

이중 리얼월드데이터는 실제 임상현장을 반영했다는 점에서 간암을 치료하는 의사들에게도 좋은 평가를 받고 있다.

 

리얼월드데이터 상 넥사바 치료 이후 2년 전체 생존율(OS)을 보인 환자의 비율이 51.5%로 나타났으며 질병진행소요기간(TTP) 중앙값은 10.2개월로 나타났다. 이는 넥사바 치료 후 2차 치료로 스티바가를 사용한 간세포암 환자의 전체 생존기간 중앙값(Median OS)가 26개월로 나타난 RESORCE의 탐색적 분석 결과와 일치했다.

 

이러한 결과를 바탕으로 작년 말 기준 당시 의료진의 약 90~95%가 2차 치료제로 스티바가를 사용했다. 의료진이 스티바가의 임상 결과를 신뢰했기 때문이다.

 

스티바가가 2018년 5월 1일 간세포암 2차 치료제에 보험 급여가 적용된 후 심포지엄을 했었는데, 의료진들이 많이 축하해주셨다.

 

의료진이 가장 괴롭고 힘들어했던 부분이 '이 약제 다음에는 어떻게 치료 받아야 하나?'라는 환자의 질문이었다고 한다. 스티바가가 출시되기 전에는 명확히 답을 할 수 없었던 탓이다.

 

그렇지만 이제 넥사바 이후에도 사용 가능한 스티바가라는 옵션이 있다고 설명할 수 있게 됐다. 간암 환자에게도 생존 연장의 희망을 줄 수 있다는 부분에 좋은 의견을 많이 들었다.

 

Q. 이제 약물치료 옵션은 1차와 2차까지 마련됐다. 그럼에도 간세포암 환자의 생존율 개선을 위해 국내 의료 환경에서 변화가 필요한 부분이 있을 듯 싶다.

 

서상옥 총괄 = 간암(BCLC) 가이드라인에 따르면 C(advance) stage 뿐만 아니라 B(earlier) stage에서도 혈관 침범(Microvascular invasion)이 있는 간세포암 환자에서 전신 항암 치료가 이점(benefit)을 보인다는 결과가 많다.

 

국내 의료진의 기술이 매우 뛰어나기 때문에 경동맥화학색전술(TACE)를 통해 효과를 보는 환자가 많고 TACE를 사용하면 종양이 극적으로 줄어드는 환자도 있다.

 

그러나 TACE 불응인 환자에서 TACE를 반복하다 간 기능이 나빠지면 전신 항암 치료로 전환한다 하더라도 효과를 볼 수 있는 확률이 줄어들 수 있다.

 

혈관 침범이 있는 간세포암 환자에서 TACE 불응 상태가 되면 빠른 전신 치료로의 전환을 고려해볼 수 있지 않겠냐는 논의를 의료진과 하고 있다.

 

Q. 해외에서는 TACE에서 전신 항암 치료로의 전환이 얼마나 빠르게 이뤄지는가?

 

서상옥 총괄 = 해외에서는 조금 더 빨리 전환되는 경향이 있다. 심지어 일본에서는 TACE 1~2회 이후 불응 상태가 되면 바로 전신 항암 치료로 전환하라고 권고하고 있다.

 

오스트리아에서 제안된 ART(Assessment for Retreatment with TACE) score는 cTACE 후 AST(aspartate aminotransferase) 상승, Child-Pugh 점수의 상승, 영상의학적 종양반응의 부재 등을 조합한 점수 체계로, score가 2.5 이상인 경우 불량한 생존율과 두 번째 cTACE 이후 심각한 부작용을 보일 수 있으므로 넥사바 등으로의 조기 전환을 권고했다.

 

프랑스에서는 첫 cTACE 전 BCLC 병기, AFP, cTACE 후 Child-Pugh 점수 변화, 영상의학적 치료반응 등을 조합한 ABCR 점수체계를 개발해 ART score보다 예후예측능이 우월함을 보고했고, ABCR≥4인 경우는 추가적인 cTACE를 지양할 것을 권고했다.

 

2012년 유럽 가이드라인은 최소 2회의 cTACE 에 무반응이면 'treatment stage migration'라 해서 넥사바로의 변경을 권고했고, 2014년 대한간암학회 진료가이드라인에서는 반복적인 TACE 후 병기의 상향이동을 TACE 실패로 간주해 넥사바를 권고했다.

 

2014년 일본 간학회에서는 TACE 후 1-3개월 째 반응평가에서 50% 이상의 병변에서 불충분한 치료반응이 2회 이상, 직전 TACE시행 전에 비해 종양 개수의 증가가 2회 이상, 새로운 혈관침범 또는 간외전이, 종양표지자의 무반응 등을 TACE 실패로 정의했다.

 

최근에는 국내에서도 경동맥화학색전술 불응성(TACE refractory)에 대해 인지하고 환자를 위해 빠른 전신 치료로의 전환에 동의하는 의료진들이 늘고 있는 추세다.

 

이러한 인식 전환에는 넥사바, 스티바가와 같이 효능 및 안전성이 입증된 치료제의 등장이 영향을 줬다고 생각한다.

 

Q. 뉴잉글랜드 의학저널(NEJM)에서 아주 재미있는 논문이 발표됐다. 간세포암 1,2차 치료제에 대한 모든 임상시험 결과를 4사분면에 일목요연하게 표시한 논문인데, 타 치료제 대비 넥사바와 스티바가의 사망 위험률 및 전체 생존 기간 중앙값의 우월성을 확인 할 수 있다.

 

서상옥 총괄 = 해당 논문을 나 역시 읽었다.

 

NEJM 2019에서 공개된 해당 리뷰에 따르면, 소라페닙(넥사바) 외 다른 간세포암 1차 치료제는 모두 3상 임상에서 소라페닙의 효능보다 우월하거나 동등성을 입증하지 못했다.

 

개인적으로 OS 입증이 힘든 간세포암 분야에서 넥사바와 스티바가의 저력이 보여진 것 같아 뿌듯하다.

 

Q. 최초의 간세포암 치료제를 보유한 바이엘은 간암 치료제의 '명가'와도 같은 곳이라 할 수 있겠다. 자부심도 분명히 있을텐데, 앞으로 국내 간암 치료와 관련 목표와 바람이 있다면?

 

서상옥 총괄 = 항암제를 담당한다는 것에 대해 항상 가슴의 벅차오름을 갖고 있다. 팀원들에게도 임상시험을 통해 항암 치료 패러다임이 바뀌는 그 중심에 우리가 있다고 말하곤 한다.

 

의료진에게 새로운 치료제를 소개하고 그 치료제로 인해 환자의 생존이 연장된다는 역할이 굉장히 의미 깊고 감사하다.

 

앞으로도 간세포암 치료제뿐만 아니라 타 암종에서도 충족되지 못한 수요(unmet needs)를 찾아가는 제약사가 됐으면 한다. 또한 사명감을 바탕으로 의료진과 환자 모두에게 도움이 되는 제약사가 되는 것이 일종의 소명이자 꿈이다.

 

스티바가는 용량 조절이 용이해 부작용 발생 시 환자가 불편함을 호소할 경우 좀 더 편리하게 관리하면서 생존 기간을 연장 할 수 있다. 이러한 점을 지속적으로 알리면서 환자와 의료진 모두 이익을 극대화 할 수 있도록 최선을 다하겠다.

 

간세포암 치료제를 보유한 기업으로서 의료진들과 계속 논의하고 싶은 부분은 적시에 전신 항암치료제를 사용해 환자들이 치료 이익을 최대로 볼 수 있도록 하는 것이다. TACE 불응인 환자가 보다 빠르게 표적항암제로 치료 옵션을 이동(moving)해 유의한 생존 연장의 기회를 얻길 바란다.