간암 항암 치료의 발전: 티쎈트릭-아바스틴 병용요법
만성 B형, C형간염, 간경변증(간경화)으로 인해 간암이 발생한 분들 중 간절제술이 불가능한 진행성 간암에서 전신항암치료제는 간암이 전 세계적으로 암 사망에 중대한 원임에도 불구하고 새로운 약제 개발이 부족했습니다.
2007년에 넥사바(소라페닙, sorafenib)가 승인받은 후 지난 10년간 4개의 약제들이 3상 임상실험에서 간암의 1차 전신항암치료로 넥사바보다 열등하지 않거나 우월하는 것을 증명하지 못 해 허가를 받지 못 했습니다.
2017년에야 2차 치료제로 스티바가(레고라페닙, regorafenib)이 승인을 받았습니다. 스티바가는 혈관신생, 종양발생, 전이 및 종양 면역에 관련된 신호를 차단(multikinase inhibitor) 하는 경구용 분자표적치료제로, 넥사바(소라페닙, sorafenib) 치료에도 불구하고 간암이 진행한 경우 치료할 수 있습니다.
그리고 2018년 미국 식약청(FDA)이 렌비마(렌바티닙, lenvatinib)를 간암 전신항암치료 1차 치료제로 허가되었습니다. 렌비마는 VEGF receptors 1–3, FGF receptors 1–4, PDGF receptor α, RET, and KIT 등을 표적으로 하는 경구용 분자표적치료제입니다. 렌비마는 넥사바에 비교해 진행성 간암의 전체 생존에의 비열등성을 확인하였습니다.
최근 다양한 암의 전신항암치료에 있어 가장 큰 발전 분야의 하나가 면역항암제입니다. 면역항암제인 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)는 programmed cell death-1(PD-1)/programmed cell death ligand-1(PD-L1)과 같은 면역체크포인트(면역관문)의 억제를 통해서 항암 작용을 하는 T세포 활동도을 활성화시키고 지난 10년간 항암 치료제 개발에서 주요한 돌파구가 되고 있습니다.
간암 치료에서 면역관문억제제의 초기의 열광적인 기대와 달리 1차 전신 항암치료로 옵디보(nivolumab)와 넥사바 혹은 2차 치료제로 키트루다(pembrolizumab)와 대조군간의 무작위 연구에서 통계학적으로 유의한 생존율 향상을 보여주지 못 했습니다. 그래서 간암 치료의 향상을 위해 병합 치료의 전략이 더 절실히 요구되었습니다.
진행성 간암 전신항암치료로 가장 광범위하게 임상시험 중인 조합은 anti-PD1/anti-PD-L1과 같은 면역관문억제제와 항혈관신생제의 병용요법입니다. 현재 진행성 간암의 표적치료제로 승인된 약제들(넥사바, 렌비마, 스타바가 등)은 항혈관신생 효과를 가지고 있으며, 간암 항암효과에 가장 중요한 요소로 여겨지고 있습니다.
이러한 병용요법 치료 중 최근 면역관문억제제 anti-PD-L1제제인 티쎈트릭(atezolizumab)과 표적치료제 항혈관신생제인 아바스틴(bevacizumab)의 병용치료가 진행성 간암의 1차 치료로 넥사바보다 전체 생존율과 진행 없는 생존율에 우월함을 보여주었습니다.
73명의 진행성 간암 환자를 대상으로 한 티쎈트릭과 아바스틴의 병용치료 임상 1b 시험에서 전체 반응률이 32%였습니다. 평균 7.2개월 추적 관찰 기간 동안 78%가 6개월 이상 반응이 유지되었으며, 26%는 1년 이상 반응이 유지되었습니다. 진행없는 생존 평균은 14.9개월이었으며, 6개월 진행 없는 생존율은 65%였습니다(Pishvaian MJ et al. Ann oncol 2018).
이 연구는 아직 정식 논문으로 발표되지 않고 유럽종양학회에서 초록으로만 발표되었는데 공동 저자에 우리나라 서울아산병원과 서울대병원 교수님도 포함되어 있습니다.
티쎈트릭과 아바스틴은 모두 주사제이며 3주 간격으로 투여되었습니다.
그리고 최근 유럽종양학회 아시아회의에서 티쎈트릭-아바스틴 병용요법과 1차 표준치료제인 넥사바와의 비교 임상 3상 시험 결과가 공개되었습니다. 절제 불가능한 진행성 간세포암 환자 501명을 티쎈트릭-아바스틴 병용군(336명)과 넥사바군(165명)으로 나눠 1차 치료를 진행한 다기관 연구입니다(Cheng AL et al. Ann oncol 2019).
이 연구 역시 아직 정식 논문으로 발표되지 않았고 초록으로만 발표되었는데 공동 저자에 우리나라 서울대병원과 삼성서울병원 교수님도 포함되어 있습니다.
평균 8.6개월 추적 관찰 기간 동안 티쎈트릭-아바스틴 병용요법이 넥사바 치료군 대비 사망 위험이 42% 감소하였고, 질병 진행 위험 역시 41% 감소하였습니다.
전체 반응률은 RECIST 1.1 기준 티쎈트릭-아바스틴 병용요법군이 27%로 넥사바 치료군 12%에 비해 높았고, mRECIST 기준으로도 각각 33% vs 13%로 병용요법군이 우월하였습니다.(RECIST는 종양 치료 후 크기 변화를 기준으로 하는 고형암의 치료 효과 판정 기준이며, mRECIST는 CT나 MRI 검사를 통해 살아있는 종양, 즉 동맥기에 조영증강되는 간암을 기준으로 한 종양 반응 평가 기준입니다)
2020년 현재 절제가 불가능한 진행성 간암에서 간기능이 잘 보존된 경우(Child-Pugh A) 티쎈트릭-아바스틴 병용요법이 1차 표준 치료가 될 것 같다고 결론내고 있습니다(von Felden J. Curr Opin Gastroenterol 2020).
울산편한내과는 만성 B형간염, 간경변증 등 만성 간질환의 올바른 진단과 간암 발생 위험을 감소시키기 위한 베믈리디, 비리어드, 바라크루드 등 항바이러스제의 적절한 치료를 위해 항상 연구합니다. 또한 간암 조기 발견을 위한 간암 검진 초음파 검사 등 다양한 정밀검사를 끊임없이 연구하고 있습니다.
울산편한내과는 고해상도 초음파(GE LOGIQ E9: GE healthcare, USA), 간암진단에 MRI와 필적한 결과를 보이는 혈관내조영제(SonoVue: Bracco, Italy) 조영증강 초음파뿐만 아니라 간섬유화 정도를 측정하는데 세계적으로도 권고되는 간섬유화스캔(Fibroscan; Echosens, France)과 횡파탄성영상기법(shear wave elastography,SWE: GE healthcare, USA)등 간질환 정밀 검사 기기를 모두 갖추고 있습니다.
그리고 울산편한내과는 매년 2차례 B형, C형간염, 간경변증, 간암 및 지방간에 대한 공개강좌를 개최하고, 매 회 다른 주제를 선정하여 만성 간질환의 최신 연구와 치료에 대해 올바른 길을 안내하고 있습니다. 2011년 한 차례 시행했었고, 2013년부터는 매년 봄과 가을에 개최해서 2019년까지 15번째 공개강좌를 개최하였고 B형간염과 C형간염 등 만성 간질환이 없어지는 날까지 계속할 예정입니다.