B형간염 - 만성 B형간염 면역관용기에 항바이러스 치료가 필요한가?

B형간염 - 만성 B형간염 면역관용기에 항바이러스 치료가 필요한가?            

울산편한 B형간염

 

https://blog.naver.com/ucgck/221258573369

                                                              

울산편한내과에서 만성 B형간염 검진과 치료를 위해 처음 방문하신 분이 진료실에서 상담 중 어린 자녀가 예방조치를 다 했음에도 불구하고 만성 B형간염이 되었다고 했습니다. 그런데 간기능 수치는 정상인데 바이러스 DNA가 높아 치료를 해야 된다고 해서 소아청소년과에서 항바이러스제를 복용 중이라고 했습니다. 물론 보험도 되지 않아 약가를 본인 부담 중이라고 했습니다.

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울산편한내과는 이 이야기를 듣고 매우 놀랐고, 자녀 분의 경우 항바이러스제 치료가 필요치 않는 경우이니 검사 결과지를 갖고 와서 검토 후 간기능 수치 정상이고 바이러스 DNA가 높은 면역관용기가 맞을 경우 약을 끊자고 설명드렸습니다.

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면역관용기의 전통적 개념은 수직감염과 관련이 있으며 e항원 양성, 높은 바이러스 DNA치를 보이지만 바이러스에 대한 면역반응이 거의 없고, 간기능 수치가 정상이며 간조직의 염증이 없거나 경미한 시기입니다.

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그래서 2015년 대한간학회 가이드라인에서 "면역관용기는 치료 대상이 되지 않는다", 2016년 미국간학회 가이드라인도 "만성 B형간염 면역관용기는 항바이러스 치료하지 않는다" 라고 권고하였습니다. 미국가이드라인에서는 면역관용기에 합당한 ALT(GPT)치를 남자는 30, 여자는 19 이하로 정의하였습니다.

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하지만 최근 이러한 면역관용기의 전통적 개념을 지지하지 않는 연구들이 발표돼 왔습니다. 소화기 분야에서 가장 유명한 논문집 중 하나인 Gastroenterology에 실린 연구가 대표적입니다 (Mason WS. Gastroenterology 2016).

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전통적 개념의 면역관용기는 B형간염바이러스-특이 T세포 반응이 없거나 저하되어 있다고 알려져 있었으나 이 논문에서 연구자들은 e항원 양성 활동기, e항원 음성 활동기와 비교해 비슷하다고 발표하였습니다. 그래서 면역관용기를 포함한 모든 B형간염에서 T세포 매개 파괴의 표적이 될 수 있다고 밝혔습니다.

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B형간염바이러스 DNA가 인간 염색체로의 통합(integrated DNA)은 간암 발생을 유발하는 인자로 알려져 있어, 이 과정을 면역관용기와 e항원 양성 활동기,  e항원 음성 활동기에서 비교하였습니다. 면역관용기에서 B형간염바이러스 DNA의 인간 염색체로의 통합이 높은 수준으로 이루어져서 만성 B형간염의 이른 시기에도 간암 발생 과정이 아마도 진행되고 있음을 의미한다고 주장하였습니다.

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결론적으로 면역관용기에 질병 진행의 표지자가 부족하거나 면역반응이 시작하지 않는다는 개념을 지지하지 않는다고 하였고 간세포에 유전자적 손상을 최소화하기 위해 치료 개입 시기를 재고해야 된다고 주장하였습니다. 그러니까 이제까지 항바이러스제 치료의 대상이 아니라는 면역관용기에 조심스럽게 치료를 주장하였습니다.(울산편한내과의 의견: 이 논문에서 면역관용기 9명(남3, 여6)의 ALT(GPT)치 정의를 40이하로 하였는데, 미국간학회의 기준(남 30, 여 19이하)에 합당한 경우는 9명 중 2명에 불과했고, 다른 세계적인 연구자들이 이 논문의 비평에서 결과와 결론에 동의하지 않는다는 의견을 발표하기도 했습니다)

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역시 이 연구자들이 면역관용기와 면역제거기의 전통적 개념이 오류이므로 비염증성, 염증성이 적절하다고 주장하였습니다.

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이 연구들을 인용해서 2017년 유럽간학회에서는 과거 면역관용기를 e항원 양성 만성감염이라는 용어를 주장하였고, 30세 이상이면 간조직의 중등도와 상관없이 치료할 수 있다고 권고하였습니다(evidence level III, recommendation grade 2). 그렇지만 의학적 증거와 권고 등급은 가장 낮은 등급이었습니다.

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이렇게 면역관용기의 개념 변화가 주장되는 시기에 우리나라의 연구진들이 작성한 면역관용기 기존 개념을 뒤집는 임상 논문 2편이 발표되었습니다.

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세계적인 의학논문집인 Gut에 실린 연구로 치료하지 않은 만성 B형간염 면역관용기의 경우 항바이러스제 치료를 한 면역활동기보다 간암과 사망 혹은 간 이식의 위험도가 높았다는 결론입니다.(울산편한내과의 의견: 울산편한내과가 이러한 세계적인 연구 논문을 평가할 위치에 있지않으나 이 논문에서 면역관용기 DNA기준을 20,000 IU/mL 이상으로 정의하여서 유럽간학회의 면역관용기 기준인 10,000,000 IU/mL에 포함되지 않는 군이 26.2%가 포함되어 있습니다. 이 군을 제외했을 때도 통계적 차이가 있었을까 하는 의문이 들고 엄격한 의미의 면역관용기라고 볼 수 없을 것 같습니다)

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또 다른 연구는 역시 세계적인 의학논문집인 Journal of Infectious Diseases에 실린 연구입니다. 이 연구는 2016년 유럽간학회 초록으로 발표 당시에는 면역관용기 용어를 사용했다가 2017년 유럽간학회 개념의 변화에 맞춰 제목을 e항원 양성 만성감염으로 변경하였고, 이 시기에 항바이러스 치료가 간암 발생 위험을 낮췄다는 결론입니다. (울산편한내과의 의견: 이 연구 역시 면역관용기 DNA기준을 20,000 IU/mL 이상으로 하여서 간기능 수치가 일시적으로 정상인 면역활동기가 포함됐을 가능성을 배제할 수 없습니다)

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B형간염바이러스 DNA가 10,000,000 IU/mL 이상인 군을 비교했을 때도 항바이러스제 치료군에서 간암 발생 위험도가 낮다고 밝혔으나 통계적 유의성은 없었습니다(aHR, 0.613; 95% CI, .017–21.751; P = .788).

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그렇다면 만성 B형간염 면역관용기에 정말 항바이러스 치료를 해야되는가? 2017년 10월에 미국간학회지와 유럽간학회지에 동시에 게재된 논문에서 세계적인 대가들이 합의하여 기술한 내용은 현재의 항바이러스 치료제(비리어드, 바라크루드 등)는 면역관용기에 효과가 낮기 때문에 B형간염 면역관용기에 치료가 권고되지 않는다고 기술하고 있습니다.

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면역관용기에 항바이러스 치료 효과를 평가한 유일한 논문으로 인용되는 연구(Chan HL. Gastroenterology 2014)에서 비리어드 4년 복용에도 DNA가 29 IU/mL 미만으로 미검출될 확률은 45.3%, e항원 소실률은 6.3%에 불과하였습니다. 보통 활동기의 B형간염과 비교하면 치료 효과가 매우 낮음을 알 수 있습니다. 또한 장기간 비리어드 등 항바이러스제 사용시 신장, 뼈 등에 부작용이 발생할 수 있는 우려도 있습니다.

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B형간염 면역관용기에 있는 분들이 항바이러스 치료를 시작해서 울산편한내과로 내원하는 분들이 적지 않아 안타깝습니다. 물론 대부분 치료 반응이 좋지 않습니다. 울산편한내과는 적절치 않은 항바이러스 치료였을 경우 모두 중단합니다.

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현재의 B형간염 항바이러스 치료제는 면역관용기에 치료하지 않는 것이 미국 및 유럽간학회의 권고입니다. 하지만 현재 B형간염 표면항원의 소실, 즉 치유를 목표로 개발되고 있는 신약, 특히 면역치료제 등이 실제 치료에 사용하게 될 경우 면역관용기에도 치료를 할 수 있을 것으로 예상됩니다.

울산편한내과는 세계적인 B형간염 가이드라인과 논문들을 바탕으로 적절한 검사와 치료를 위해 항상 노력하고 있습니다.

<2018년 8월 14일 추가 내용> 전 세계적으로 가장 권위있는 미국간학회의 2018년 B형간염 치료 가이드라인 개정판에도 면역관용기는 현재 치료하지 않고 추적 검사만 권고하였습니다.이러한 치료 지침은 세계적인 연구의 증거를 바탕으로 만들어집니다.

e항원 양성이면서 B형간염 바이러스 DNA의 수치는 높지만 간기능 수치(ALT(GPT))는 정상인 만성 B형간염 면역관용기의 경우 현재로서는 치료하지 않고 3-6개월 간격의 추적 검사를 권고합니다. 미국간학회에서는 추적 검사 중 B형간염 DNA는 계속 높으면서 ALT(GPT)치가 여자는 50 이상, 남자는 70 U/L 이상 되면 항바이러스 치료를 고려해야 된다고 권고합니다.

그리고 특히 40세 이상인데 계속 바이러스 DNA는 높고 간수치는 정상인 면역관용기이거나 혹은 치료 기준에 부합되지 않는 ALT가 조금 상승한 경우 간조직검사를 권고합니다. 중등도 이상의 괴사염증이나 섬유화가 있는 경우 항바이러스 치료를 권고합니다.

하지만 여러 부작용과 제한점으로 인해 이런 목적으로 최근에 간조직검사를 시행하는 경우는 임상에서 거의 없을 것으로 사료됩니다. 미국간학회에서도 간조직검사 대신에 간섬유화스캔과 같은 비침습적 방법으로 간섬유화 정도를 검사하라고 권고하고 있습니다.