만성 B형 간염의 장기 치료 전략

만성 B형 간염의 장기 치료 전략

최근 '만성 B형 간염의 장기 치료 전략'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 이날의 좌장은 성균관의대 백승운 교수가 맡았고 Harvard 대학의 Nezam Afdhal 교수가 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.

Tenofovir 장기 치료를 통한 HBV 억제 및 간경변증 개선

Prof. Nezam Afdhal Harvard UniversityUSA

B형 간염 치료의 목표
B형 간염의 치료 목표는 크게 2가지로 나눌 수 있다. 첫 번째는 항바이러스제를 더 이상 투여하지 않아도 바이러스에 대한 완전한 면역 조절(total immune control of virus)이 지속되는 상태인 '지속적 관해'에 도달하는 것이다. 혈중 바이러스 수치가 매우 낮고 alanine aminotransferase (ALT) 수치는 정상이며 간에 염증이 없는 지속적 관해 상태에 도달하기 위해서는 인터페론 치료(interferon based treatment)가 필요하다.

제한점이 있기는 하지만 인터페론 치료에 성공할 경우 B형 간염 표면항원(hepatitis B surface antigen, HBsAg)이 소실되고 장기적 반응을 얻을 수 있으며 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV)의 DNA 수치도 미검출 수준으로 낮아진다. 하지만 현재 미국에서는 인터페론 치료를 선호하지 않아 대부분의 환자는 '관해 상태의 유지(maintained remission)'를 목표로 치료 중이다. 관해 상태의 유지란 뉴클레오사이드 유사체(nucleoside analogues) 또는 뉴클레오타이드 유사체(nucleotide analogues)를 장기적으로 사용하면서 혈중 바이러스 수치를 매우 낮게 유지하고 ALT 수치를 정상화시키는 것을 의미한다.

Tenofovir 장기 치료의 유효성
항바이러스제를 장기적으로 처방할 때 가장 주의해야 할 점은 안전성과 유효성이다.
102 연구와 103 연구에서는 총 641명의 피험자들을 두 군으로 무작위 배정해 tenofovir 또는 adefovir를 1년간 투여했다. 그 후 adefovir를 사용했던 환자들은 tenofovir로 약제 전환(switch over)을 했다. 연구는 총 8년간 진행됐고 피험자들은 8년 중 적어도 7년간 tenofovir 치료를 받았다. B형 간염 e항원(hepatitis B e antigen, HBeAg) 양성 환자 및 HBeAg 음성 환자 모두를 대상으로 연구를 진행했으며 1차 유효성 평가변수는 치료 48주째 HBV DNA 69 IU/mL 미만 및 조직학적 개선을 보인 환자의 비율이었고 2차 유효성 평가변수는 HBeAg 소실률과 HBeAb로의 혈청전환율(seroconversion rate), HBsAg 소실률과 HBsAb로의 혈청전환율이었다.

연구 1년째에 HBV DNA 수치가 69 IU/mL 미만이었던 환자들의 비율은 tenofovir 투여군이 adefovir 투여군보다 유의하게 높았다. 1년간 adefovir를 투여한 후 tenofovir로 약제 전환한 군을 intent to treat (ITT) 분석한 결과 8년째에 HBeAg 음성 환자들의 75%, HBeAg 양성 환자들의 58%가 HBV DNA 음성 판정(HBV DNA 수치가 69 IU/mL 미만)을 받았다. 하지만 ITT 분석은 중간에 연구를 중단한 환자들까지 분석대상에 포함하고 있으므로 실제로 8년째까지 치료를 지속한 환자들만을 분석해보면 HBeAg 음성 환자의 99.6%, HBeAg 양성 환자의 98%가 HBV DNA 음성을 나타냈다<그림>.

HBsAg의 소실은 HBeAg 음성 환자의 1.1%, HBeAg 양성 환자의 12.9%에서 관찰됐다. HBsAg 혈청전환은 HBeAg 음성 환자의 0.7%, HBeAg 양성 환자의 10.3%에서 관찰됐다. HBeAg 양성 환자 중에서 HBsAg가 소실된 환자는 모두 유전자형이 A 또는 D인 백인 환자들이었고 아시아인 환자들에서는 HBsAg 소실이 관찰되지 않았다(J Hepatol. 2014;61:1228-37). HBV DNA 양성 기간이 4년 미만으로 짧은 경우와 기저치 HBsAg 수치가 낮은 경우에서 HBsAg 소실률이 높은 것으로 분석됐다.

Tenofovir 장기 치료의 안전성
안전성을 평가할 때 가장 우선적으로 고려하는 항목은 약제 내성이다. 내성이 발생 시 바이러스가 활성화돼 간염이 급격히 악화될 수 있다. 또한 특정 약제에 대한 내성 균주 발생 시 다제내성으로 이어질 수 있고 그에 따라 다양한 문제들이 발생할 수 있다.

이 연구에서 8년 동안 바이러스 돌파현상(virologic breakthrough)이 발생한 환자는 41명이었다. 그 중 29명(70%)은 약제 복용을 충실하게 하지 않은 것(non-adherence)이 원인이었지만 나머지 30%는 원인이 명확하지 않았다. 또한 HBV의 전유전체 염기서열 해독(whole genome sequencing) 기준에 부합하는 환자는 총 90명이었다.

이 환자들을 대상으로 8년간 총 165회의 염기서열 해독이 이뤄졌는데 그중 41%는 유전자형에 아무런 변화 없이 염기서열이 완전히 동일했고 24%는 바이러스 수치가 너무 낮아 유전자형을 확인할 수 없었다. 나머지 35%는 conserved site 또는 polymorphic site에 변이가 있었지만 이 변이들은 표현형 내성(phenotypic ｅxpression)과 상관관계가 없는 것으로 나타났다. 지금까지 전 세계적으로 tenofovir가 10여  년간 사용돼 왔지만 아직까지 어떤 변이가 tenofovir 사용에 따른 표현형 내성(phenotypic resistance)을 나타내는지는 알 수 없는 상황이다.

이상사례으로 인해 약물을 중단한 피험자는 전체의 2.2%에 불과했다. 연구 기간 중 사망률은 2.1%였고 hepatic flare 2건, 골다공증 2건, 경증 신부전 1건이 발생했다. 실제 임상에서 tenofovir 장기 투여와 관련해 가장 많이 관찰되는 이상사례는 피로(fatigue)다. 하지만 피로가 약제로 인한 것인지 간질환으로 인한 것인지는 명확하지 않다.

Tenofovir와 관련된 신기능 장애는 총 29건으로 확인됐다. 크레아티닌 수치가 기준치에 비해 0.5 mg/dL 이상 증가한 경우가 13건(2.2%), 혈중 인산염 수치가 2.0 mg/dL 미만으로 감소한 경우가 10건(1.7%), 크레아티닌 청소율이 50 mL/min 미만으로 감소한 경우가 6건(1.0%)이었다.

Tenofovir로 인한 신기능 장애는 매우 천천히 진행된다. 또한 신기능 장애 발생률이 높은 환자의 특징을 알고 있으므로 신기능 장애가 발생하기 전에 예측이 가능하다. 이들 환자들에게는 tenofovir 복용 빈도를 줄여야 한다.

Tenofovir 환자에게 발생할 수 있는 또 다른 이상사례로 골밀도 감소가 있다. 특히 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 환자처럼 다제요법을 하는 환자에서 골밀도 감소율이 높은 것으로 보고됐다. 102, 103 연구를 시작할 당시에는 골밀도 감소에 대한 보고가 없었기 때문에 환자들의 골밀도에 대한 초기 데이터는 없지만 연구 4년째부터 매년 골밀도를 검사했고 연구 8년째까지 임상적으로 유의한 골밀도 감소는 관찰되지 않았다(Buti M, et al. AASLD 2014, Boston. Oral # 229).

아시아인에서 Tenofovir 치료의 유효성 및 안전성
중국인 B형 간염 환자를 대상으로 tenofovir의 유효성과 안전성을 알아보고자 102, 103 연구와 동일한 디자인의 임상연구가 진행됐는데 마찬가지로 tenofovir는 adefovir보다 우수한 바이러스 억제 효과를 나타냈다. Adefovir를 1년간 투여한 후 tenofovir로 약제 전환 후 3년째의 ITT 분석 결과에서 HBV DNA 음성 판정을 받은 환자는 HBeAg 음성 환자군의 약 95%, HBeAg 양성 환자군의 약 96%였다.

또한 전체 피험자의 90% 이상에서 ALT가 정상화 됐다(Hou, APASL, 2015, Oral #1292). 미국에서는 ALT 정상화 비율이 이보다 조금 낮은데 그 이유는 B형 간염 환자들 중 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)을 동반한 환자들이 매우 많기 때문이다.

Tenofovir의 간경변증 개선 효과
항바이러스 치료가 과연 간경변증을 역전(reverse)시킬 수 있는지에 대한 관심이 집중되고 있다. 대부분의 간 질환들은 1차 원인을 제거하면 간경변증을 역전시킬 가능성이 높다. 102, 103 연구의 모든 피험자들은 연구 시작 시점과 연구 1년째, 연구 5년째에 간 생검(biopsy)을 시행했다. 환자들의 대부분은 바이러스가 효과적으로 억제됐다. 연구 시작 시점의 Ishak 점수를 보면 간경변증이 있는 환자(Ishak 점수 5 이상)가 전체의 28%였으며 많은 수의 환자들에서 bridging fibrosis가 나타났다. 시간이 지날수록 Ishak 점수 0~2에 해당하는 환자의 비율이 증가하고 3~6에 해당하는 환자의 비율이 감소했다. 연구 5년째 Ishak 점수 5 이상인 환자는 7%에 불과했다.

이처럼 치료가 진행됨에 따라 피험자들의 섬유증 점수는 초기의 섬유증 점수와 무관하게 개선되는 양상을 보였다. 연구 시작 시점에 간경변증이 관찰됐던 96명의 환자 중 71명(74%)은 간경변증이 역전됐다. Ishak 점수가 4점이나 감소한 사례도 있었다. 즉, 이 연구 결과는 HBV 억제를 통해 간 섬유증을 개선하고 간경변증을 역전시킬 수 있음을 시사한다. 간경변증이 호전되면 간부전 사건(liver failure events)의 발생률이 감소된다. 102, 103 연구에서 간부전 발생률은 매우 낮았다. B형 간염이 간부전, 복수(ascites), 간성뇌증(hepatic encephalopathy) 등으로 진행된 사례는 매우 드물었다.

102, 103 연구의 간암 발생률은 약 2%로 8년 동안 14건이 보고됐다. 간암은 매우 다양한 환자군에서 발생했다. 바이러스가 억제된 환자에서 간암의 예측인자를 분석하려는 시도가 있었으나 총 환자 수가 14명뿐이었기 때문에 알아낼 수 없었다. 또한 대조군이 없었으므로 장기적인 바이러스 억제가 간암을 예방시켜주는가에 대한 답변은 얻지 못했다.

102, 103 연구를 분석해본 결과 간경변증의 역전에 대한 몇 가지 예측인자를 확인할 수 있었다. 가장 연관성이 높은 예측인자는 체질량지수(body mass index, BMI)였다. BMI가 30을 초과하는 경우 BMI가 30 이하일 때보다 간경변증이 역전될 가능성이 더 낮았다(Lancet. 2013;381:468-75).

간섬유증 측정
Lysyl oxidase homolog (LOXL) 2는 염증이나 흉터가 발생한 부위에 왕성하게 발현되며 세포 외 기질의 재형성(remodeling) 및 콜라겐 교차결합에 관여하는 효소이다. 102, 103 연구의 모든 피험자들을 혈액 샘플을 이용해 혈청 LOXL2 수치를 조사한 결과 흉터가 많을수록, 간경변증이 많이 진행될수록 혈청 LOXL2 수치가 증가하는 것으로 나타났다.

간경변증이 역전된 환자들은 역전되지 않은 환자들보다 연구 시작 시점 대비 연구 5년째 혈청 LOXL2 수치가 더 빠르게 감소됐다. 또한 혈청 LOXL2 수치는 염증괴사(necro-inflammation)가 많을수록, BMI가 높을수록, 지방증(steatosis)이 많을수록 증가됐다. 즉, 혈청 LOXL2 수치는 항바이러스제에 의한 증상 개선의 지표가 될 수 있다(Kim, et al. AASLD 2014, poster #439).

간섬유증 측정과 관련해 간 콜라겐 함량을 표준화(quantitative standardization) 하려는 노력이 계속되고 있다. Ishak 점수는 간조직의 전반적인 상태를 평가하므로 생검을 통해 측정된 간의 콜라겐 함량은 Ishak 점수와는 연관성이 낮다. 하지만 morphometric quantitative collagen (MQC)은 간에서 콜라겐이 차지하고 있는 면적(area)을 평가하기 때문에 간의 실제 콜라겐 함량을 잘 반영한다.

102, 103 연구의 한 피험자를 살펴보면 연구 시작 시점에 Ishak 점수는 F4였고 연구 1년째에도 F4로 동일했으며 5년째에는 F3으로 조금 감소했다. 하지만 MQC는 연구 시작 시점에 11.8% 1년째에 4.6%, 5년째에 1.0%로 점점 감소했다(Goodman, et al. AASLD 2013, poster #820). 1년간 간의 콜라겐 함량이 거의 절반으로 감소했음에도 불구하고 Ishak 점수는 변화하지 않았다. 그런 점에서 MQC는 Ishak 점수보다 간섬유증의 변화를 측정하는 데 있어 더 적합하다고 할 수 있다.

유전자형에 따른 간의 콜라겐 함량
102, 103 연구의 피험자들을 대상으로 genome-wide association studies (GWAS)를 이용해 콜라겐 함량과 관련된 유전자를 찾아본 결과 mannose receptor C (MRC) 2로부터 11kb 상위(upstream)에 위치한 단일염기(single nucleotide)에서 특징적인 다형성(polymorphism)이 관찰됐다. MRC2는 콜라겐의 흡수 및 분해에 관여하는 단백질을 만들어내는 유전자이다.

MRC2에 CC, CT, TT 유전자형이 있다는 것을 발견했고 CC 유전자형이 있는 환자는 콜라겐 함량이 낮은 경향을 보였다. 반면 TT 유전자형이 있는 환자들은 간섬유증이 더 많이 발생했다. 60명을 대상으로 한 소규모 연구였으며 전체 피험자가 백인 B형 간염 환자였다는 한계점이 있다. 현재 MRC2가 콜라겐 조절에 중요한 유전자인지 알아보기 위한 대규모 임상 연구를 준비 중이다(Afdhal et al. AASLD 2014, poster #434).

B형 간염의 치료 기간
항바이러스제는 점점 발전해 이제는 뉴클레오사이드 유사체 및 뉴클레오타이드 유사체를 이용해 DNA 중합효소(DNA polymerase)와 intermediate stages를 강력히 억제할 수 있게 됐다. 하지만 약제가 아직 covalently closed circular DNA (cccDNA)를 억제하지는 못하므로 HBeAg 음성 환자가 항바이러스제 치료를 중단하면 바이러스 flare가 자주 발생한다. 따라서 B형 간염 치료 시 항바이러스제를 얼마나 오랫동안 투여해야 하는가에 대해 많은 논란이 있다.

결론
Tenofovir는 HBV를 안전하고 효과적으로 억제시키는 항바이러스제이다. 특히 기존의 약제에 내성이 있는 환자에게도 잘 반응한다는 것이 장점이다. 또한 HBV를 장기간 억제할 경우 간경변증을 포함한 간섬유증을 역전시킬 수 있음을 임상연구를 통해 확인했으므로 tenofovir 치료를 통해 간질환자의 예후가 더욱 개선되기를 기대해 본다.


Q&A

Q. Tenofovir 치료 중단을 결정하는 기준이 있다면 무엇입니까?  

A. 저의 경우 유의한 간 섬유증이 있는 환자는 치료 중단 시 flare가 발생해 황달이 올 가능성이 높기 때문에 치료 중단을 시도하지 않습니다. 치료 중단을 고려할 때 가장 먼저 하는 것은 파이브로스캔(Fibroscan®) 검사입니다. 치료 중단을 시도하기 1년 전에 파이브로스캔 검사를 합니다. 그래서 파이브로스캔 검사 결과가 5 kPa 미만이면 치료 중단이 가능한 후보로 간주합니다.

실제로 치료를 중단할 시점, 즉 1년 후에 다시 파이브로스캔 검사를 해서 검사 결과가 여전히 5 kPa 미만인 경우바이러스 수치를 확인합니다. 만약 바이러스 수치가 5년간 미검출 수준이었다면 치료를 중단합니다. 그리고 치료 중단 후 1개월, 2개월, 3개월째에 바이러스 수치를 측정합니다. 치료를 중단하면 모든 환자에서 바이러스 수치가 증가합니다. 치료 중단에 대한 반응이 좋은 환자들의 경우 수치가 증가했다 다시 감소하지만 치료 중단에 대한 반응이 나쁜 환자들은 매달 지속적으로 바이러스 수치가 증가하고 ALT 수치도 증가합니다. 바이러스 및 ALT 수치가 증가하면 다시 항바이러스 치료를 시작합니다. 현재까지 이런 방식으로 치료 중단을 시도한 결과 flare가 발생한 환자나 ALT 수치가 100 IU/L까지 증가한 환자는 없었습니다.

Q. 간경변증의 개선과 임상적 결과 간의 상관관계가 궁금합니다.

A. 간경변증, 중증 간 섬유증이 있는 환자들을 대상으로 바이러스를 억제시키면 정맥류 출혈(variceal bleeding)과 간암의 위험을 감소시킬 수 있습니다. 복수가 차고 간성뇌증이 있으며 model of end-state liver disease (MELD) 점수가 높은 비대상성 간경변증(decompensated cirrhosis) 환자, 간이식 대기자 명단에 오른 환자도 치료를 통해 바이러스를 억제시키면 간이식을 받지 않아도 될 정도의 호전을 보이기도 합니다. 즉, 치료를 통해 간 섬유증을 역전시키면 임상 결과를 역전시키는 것도 가능합니다.

Q. 만약 tenofovir를 복용하던 환자가 임신을 하게 되면 약제 복용을 중단하는 것이 좋습니까?  임산 초기에는 tenofovir를 중단하는 것이 좋습니까?

A. 두 가지 상황을 생각해 볼 수 있습니다. 먼저, tenofovir를 복용하던 중에 임신을 하게 된 경우입니다. 보통 임신 6~12주째에 임신 사실을 알게 되는데, 이런 경우 저는 환자들에게 tenofovir는 pregnancy category B에 해당하는 임부 사용 가능한 약제이므로 약제를 계속 복용하는 것이 더 좋다고 권고합니다. 만약 환자가 모유수유를 하기 원한다면 출산 시에 다시 치료를 중단하면 됩니다. 또 다른 경우는 환자가 임신 전에 내원해 앞으로의 임신 계획을 이야기하며 tenofovir 치료 중단을 요청하는 경우입니다. 만약 환자가 중증이라면 치료를 중단해서는 안 되고 경증이라면 tenofovir 치료를 잠시 중단하고 임신을 준비하도록 권고합니다.

Q. 102, 103 연구에서는 HBeAg 양성 환자의 HBsAg 소실률이 HBeAg 음성 환자의 HBsAg 소실률보다 높았습니다. 하지만 보통 피험자들의 초기 HBsAg 수치가 낮을수록 HBsAg가 소실될 가능성이 높습니다. 이것을 어떻게 설명할 수 있습니까?

A. 보통은 HBeAg 음성 환자의 HBsAg 소실률이 더 높아야 하지만, 실제 임상연구에서는 환자들의 감염 기간이 HBsAg 소실률에 영향을 미쳐서 이와 같은 결과가 도출됐다고 생각합니다. 

Q. 간섬유증의 역전효과에 있어서 tenofovir와 다른 뉴클레오사이드 유사체 간에 차이가 있습니까?

A. 이론적으로 entecavir나 lamivudine도 간 손상의 원인을 제거함으로써 간섬유증을 역전시킬 수 있고 이와 관련한 규모가 작은 연구 결과가 있습니다. 하지만 tenofovir를 사용한 이번 연구가 대규모 임상연구로는 최초입니다.