[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 지난해 길리어드 사이언스의 테노포비르 표적화 전구약물 (novel targeted prodrug)인 `베믈리디`가 출시됐다. 이 베믈리디는 기존 비리어드보다 개선된 `B형간염 치료제`라는 타이틀을 갖고 있다.
실제로도 그렇다. 베믈리디는 혈장 안정성이 향상돼, 비리어드 300mg의 10분의 1 이하인 25mg만으로 테노포비르를 간세포에 보다 효율적으로 전달한다.
뿐만 아니라 향상된 혈장 안정성 덕분에 혈중 테노포비르의 농도를 89% 낮춰 약물전신노출도를 줄였으며, 비리어드와 견주어 비열등한 항바이러스 효과를 유지하는 동시에 신장 및 골 안전성도 개선했다.
의사들은 비리어드에서 베믈리디의 교체는 B형간염 치료의 트렌드로 자리잡을 것이라 전망하고 있다.
이를 증명하듯 유럽간학회(EASL) 가이드라인에는 빠르게 비리어드, 엔테카비르와 함께 베믈리디가 초치료 약물로 권고됐다. 동시에 기존 비리어드를 투여하고 있던 환자가 신장 및 골 관련 기저질환을 가지고 있을 경우 베믈리디 또는 엔테카비르로 치료 약물을 교체하라고 명시됐다.
메디파나뉴스는 EASL 가이드라인 개정 고문이자 베믈리디 대표 임상연구 참여 연구자인 해리 얀센(Harry Janssen) 교수<사진>를 만나 더 자세한 이야기를 들어봤다.
◆Part 1. B형간염 신약이 또 필요했던 이유
고령화 사회가 본격적으로 시작되면서 다량의 약제를 동시에 복용해야 하는 환자층이 증가하고 있다. `B형간염` 역시 만성 관리가 필요한 질환으로 바이러스 억제를 비롯해 장기적으로 접근하는 치료 방향이 새롭게 부각되고 있다. 더군다나 치료제의 발달로 인해 B형간염 환자들의 생존율도 획기적으로 늘어난 상태. 과거에는 간암이나 간부전으로 대부분 B형간염 환자들이 40-50대에 조기 사망했다면 이제는 적절한 치료를 받아 오래 살 수 있게 됐다. 이에 최적의 B형간염 치료 방법에 대한 고민과 환자 및 의료진의 인식 개선은 중대한 과제가 됐다. 이 가운데 B형간염은 비리어드가 왕좌로 자리잡은지 오래. 이미 비리어드는 내성 0%라는 임상데이터를 기반으로 B형간염 치료의 한 획을 그은 치료제다. 그런데 이런 상황에서 또다른 치료제가 필요했을까? 길리어드가 자신있게 내놓은 `베믈리디`는 일종의 `슈퍼 테노포비르(Tenofovir, TFV)` 라고도 불리운다. 베믈리디의 등장은 위에서도 언급된 B형간염의 장기치료, 그리고 고령화에 따른 노인층의 증가 등에서 이유가 생긴다. 베믈리디는 표적화된 전구약물로, 반감기가 길어 혈장에서 분해되지 않고 대부분이 간으로 전달된다. 따라서 혈중 약물 농도가 낮아지고 목표 외 장기에의 노출이 줄어들어 기존의 비리어드 용량의 1/10만 사용하면 된다. 이 때문에 신장이나 골 관련 부작용을 경험한 환자들이 혜택을 볼 수 있다. B형간염 환자들이 고령화 되고 있다는 점을 고려할 때 베믈리디는 매우 효율적이며, 발전된 치료제라는 것이 의사들의 총평이다. |
Q. B형간염의 유병률은 감소 추세인 것으로 알고 있다. 이런 와중에 새로운 B형간염 치료제가 필요한가?
해리 얀센 교수 = B형간염 백신이 80년대에 도입이 됐기 때문에 감염율은 낮아졌지만, 전 세계적으로 B형간염 유병 인구는 여전히 약 2억 6천만명 정도 된다. 이제는 비리어드와 베믈리디 같은 치료제의 발달로 환자 수명이 길어진 것이다.
하지만 아직도 전세계를 기준으로 볼 때는 1년에 약 90만명~100만명 정도의 환자가 B형간염으로 인해 사망하는데, 대부분 간암으로 악화돼 사망한다.
B형간염의 조기 치료를 통해 간부전, 비대상성 간질환 등으로 악화되는 것을 막을 수는 있지만 간암 자체를 완전히 예방할 수는 없기 때문에 아직도 상당수의 환자가 간암으로 사망하고 있다.
Q. 한국만의 B형간염 발생의 특이점이 있는가?
해리 얀센 교수 = B형간염 바이러스의 8개 유전자형 중, 한국인 감염자는 95~100%가 유전자형 C2형이다. 이러한 유전자형의 동질성은 한국인이 인구 이동이 비교적 적은 단일 민족으로 구성된 점과 국내 환자의 감염 경로가 대부분 주산기 수직감염이었을 가능성을 시사한다.
한국인의 B형간염이 간질환 사망률을 포함한 질병 부담이 특히 높은 원인에는 유전자형 C형이 대부분이라는 요인도 관련되었을 것으로 판단된다. 아시아 지역에서 유전자형 B형과 C형에 감염된 B형간염 환자군의 예후를 비교한 결과, 유전자형 C형이 B형에 비해 환자의 예후가 나빴다.
유전자형 C형은 다른 유전자형에 비해 B형간염 e항원(HBeAg)의 혈청 전환이 늦게 일어나고, 심한 간질환을 야기하며, 간경변증 및 간암의 발생 위험을 높인다. 또한 항바이러스제 치료 후의 재발률도 다른 유전자형에 비해 유전자형 C형에서 더 높다.
Q. 그렇다면 B형간염은 완치가 어렵다는 것이 여전히 과제로 남아있는 상태인가.
해리 얀센 교수 = B형간염 바이러스는 증식을 억제시키기는 비교적 쉬운 편이지만 바이러스를 완전히 없애는 것, 즉 완치는 아직 어렵다. B형간염 바이러스는 숙주에 완전히 통합돼 존재하기 때문에 바이러스를 완전히 없애는 것이 상당히 어렵다.
B형간염 완치를 위해 지금도 전 세계의 많은 연구자들이 노력을 하고 있지만, 아직까지 완치를 위한 방법은 찾지 못했다. 때문에 대부분의 B형간염 환자들은 감염되면 평생 약물 치료를 해야 한다.
전 세계적으로는 약 10% 정도의 환자가 B형간염으로부터 치료가 되기는 하지만, 이는 유전자형 A나 B형인 B형간염의 경우이며 대부분의 한국 환자들이 감염되어 있는 유전자형 C형의 경우 치료율이 약 2% 정도 밖에 되지 않는다.
Part 2. `베믈리디`의 가치
 B형간염 환자는 대부분 평생 약물치료를 받아야 한다. 해리 얀센 교수가 말했듯, B형간염 환자는 치료제의 발달로 장기생존이 가능하게 됐고, 고령화에 따라 치료방향은 '보다 안전하게' 변하기 시작했다. 이에 길리어드는 비리어드의 업그레이드 약이라고 불리우는 '베믈리디(테노포비르 알라페나미드)'를 선보였다. 비리어드가 TDF를 기반으로 바이러스 억제를 높이고 내성 발현율을 낮췄다면, 베믈리디는 TAF 성분을 장착해 비리어드의 장점은 그대로 가지고 가되, 장기적인 안전성을 갖췄다. 이는 베믈리디 임상에서 이미 증명된 사항이다. Study 108, 110 연구는 22개 국가 220개 기관에서 모집된 치료경험이 없거나 치료경험이 있는 성인 만성 B형간염 환자 1,298명은 48주 동안 베믈리디 또는 비리어드를 복용하게끔 설계됐다. Study 108, 110의 통합분석 결과, 베믈리디는 사구체여과율 추정치(eGFRCG), 척추 및 고관절 골밀도 감소가 비리어드보다 유의하게 적게 나타났다. 길리어드 측은 비리어드가 장기적 안전성 데이터를 갖고 있는 만큼, 베믈리디가 비리어드의 업그레이드 버전이므로 안전성면에서도 탁월하다고 자신했다. 또한 TDF가 장기간 치료 효과가 입증된 약이라면, TAF는 장기간 효능과 이상반응을 최소화한다는 장점이 반영됐다고 강조하고 있다. 이에 자연스럽게 의사들은 비리어드에서 베믈리디로의 스위칭이 하나의 트렌드로 생겨날 것이란 전망을 내놓았다. 베믈리디는 1일 1회 1정을 식사와 함께 복용해야한다. 비리어드 10분의 1 이하의 적은 용량인 25mg으로 약이 만들어져 복약편의성이 증가됐다. 의사들은 비리어드의 단점을 보완한 약의 출시로 60세 이상 고령 혹은 골, 신장질환의 위험이 있거나 기저 골, 신장질환이 있는 환자에게 최적의 치료옵션이 생겼다고 바라봤다. |
Q. 단도직입적으로 묻겠다. 기존 테노포비르 자체도 충분히 좋은 약임에도 불구하고, 베믈리디를 써야하는 이유가 무엇인가?
해리 얀센 교수 = 공감하는 부분이다. 테노포비르가 상당히 우수한 약물이기 때문에 이런 의문을 가질 수 있다.
하지만 B형간염은 거듭 말하지만 이제 장기 안정성에 주목해 약물치료를 해나가야 한다.
만성 B형간염 환자들은 골밀도나 신기능 관련 기저질환을 가지고 있는 경우가 많다. 이는 여러 데이터를 통해 증명이 됐으며 환자들이 고령화 되고 있기 때문에, 20년-30년 정도로 긴 치료기간을 고려하면 장기 안전성은 상당히 중요할 수 밖에 없다.
때문에 골, 신장 관련 문제를 가진 환자들, 그리고 60세 이상의 환자라면 바로 베믈리디로 전환을 하는 것이 바람직하다고 생각한다. 지난 해 유럽간학회(EASL) 가이드라인에 이 부분이 빠르게 반영된 것은 나와 같이 생각한 전문가들이 많았기 때문이다.
개인적으로 향후에는 모든 B형간염 환자들이 비리어드에서 베믈리디로 전환을 하는 날이 올 것이라 생각된다. 골이나 신장 관련 문제는 생길 때 까지 기다리는 것보다는 사전에 예방 하는 것이 더 중요하기 때문에 이 같은 패러다임의 전환이 반드시 이뤄질 것이다.
Q. 유럽간학회 가이드라인 내용이 언급된 김에 좀 더 구체적으로 묻고싶다. 해당 가이드라인에는 비리어드를 더 이상 사용할 수 없는 환자들에게 ETV 혹은 베믈리디를 사용하라고 명시되어 있는데, 맞나?
해리 얀센 교수 = 그렇다. 베믈리디 혹은 ETV로 스위칭이 가능한 것으로 명시돼 있다.
Q. 그렇다면 비리어드에서 베믈리디가 아닌 ETV를 사용할 수 있는 것 아닌가?
해리 얀센 교수 = 베믈리디와 ETV는 각각의 장단점이 있다고 볼 수 있다.
ETV의 장점은 먼저 장기적으로 시판된 약물이기 때문에 그동안 누적된 데이터가 많다는 것이다.
단점은 장기적으로 사용할 경우, 약 2-4% 정도의 환자에서 내성이 발현된다는 점과 라미부딘과의 교차내성 문제이다. 라미부딘은 ETV와 테노포비르 제제가 출현하기 한참 전부터 사용되던 항바이러스제이기 때문에, 과거 라미부딘으로 치료를 받았다가 ETV로 스위칭한 환자에서 내성 출현율이 높다고 알려져 있다.
이런 이유에서 베믈리디 제제의 사용이 권고되고 있다. '테노포비르'가 간암과 간부전의 발병률을 줄인다는 사실은 이미 비리어드를 통해서도 입증이 된 사실이다. 다만 베믈리디는 아직 시장에 출시된지 얼마 되지 않아 데이터가 충분히 누적되지 않았다. 그렇지만 기본적으로 비리어드와 동일한 약물이기에 축적된 데이터 역시 결국 동등하거나 우월한 결과가 나올 것이라 예상된다.
Q. 베믈리디를 우선적으로 권고할 대상은 현재 가이드라인에 명시된 내용과 일맥상통한가?
해리 얀센 교수 = 베믈리디가 아직 출시된지 얼마 안된 약이기 때문에 우선적으로는 그렇게 초점을 맞췄다. 고령 환자들일수록 골 및 신장 관련 질환이 많으며, 골다공증이나 골감소증과 같은 질환을 겪고 있는 환자들이 많다. 뿐만 아니라 연령에 상관 없이, 골 및 신장 질환을 가지고 있는 환자 모두에게 권고될 수 있다고 생각한다.
베믈리디의 장점은 용량을 조절할 필요가 없다는 것이다. ETV는 환자의 신기능을 보면서 용량을 조절할 필요가 있지만, 베믈리디는 eGFR이 15ml/min 이상인 모든 환자에서 같은 용량을 사용해도 된다. 그렇기 때문에 60세 이상의 환자들과 신장 및 골 관련 질환을 가진 고위험군 환자들을 비롯해 다른 환자들도 조기에 베믈리디로 스위칭 하는 것이 바람직하다고 생각한다.
또 새로운 치료제로 등장했기 때문에 특히 초치료 환자들에게 좋은 치료 대안이라고 생각한다. 이러한 내용을 바탕으로 유럽간학회 가이드라인에서도 베믈리디를 1차 치료제로 좋은 옵션으로 권고하고 있다.
하지만 베믈리디는 초치료 환자에게서도 비리어드와 동등한 효과를 보였고, 장기적 안전성을 입증하는 임상이 진행중이다. 아울러 비리어드에서 베믈리디로의 스위칭 임상도 진행되고 있지만 지금까지로는 안전성에서 월등한 효과를 보여주고 있다.
현재는 고령환자와 신장애, 골감소증을 앓고 있는 환자에게 우선적으로 권고된다고는 하지만, 결국은 B형간염 환자의 전범위에 베믈리디가 권고될 가능성이 높다.
Part 3. `비리어드→베믈리디`, 이상적인 방향
길리어드가 자신있게 내놓은 '베믈리디'는 국내외에서 비리어드와 비등한 효과 대비 월등한 안전성으로 높은 평가를 받고 있다. 이에 출시와 동시에 국내 주요 대학병원에 모두 입성하며 B형간염 치료제로의 입지 다지기에 나섰다. 이처럼 TAF 성분을 장착한 베믈리디가 등장했을 당시, 비리어드에서 교체처방하는 환자가 증가하면서 큰 영향력을 미칠 것이란 기대가 높았다. 그러나 베믈리디의 제한적인 적응증과 급여기준으로 의사들은 아쉬운 점이 많아 보인다. 현재 베믈리디는 국내 신규 환자만 급여 처방이 가능하다. 최근 만성B형간염 신규 환자가 줄고 있다는 것을 보면 처방액의 폭발적 증가는 불가하다. 비용 측면에서도 베믈리디가 훨씬 저렴하다. 현재 비리어드가 1정에 4850원이다. 지난해 11월부터 급여를 받은 베믈리디는 1정에 3754원으로 비리어드보다 1알 당 1000원 정도 가격이 낮아졌다. 더 구체적으로 급여기준을 살펴보면 비리어드는 크게 HIV-1 감염과 만성 B형간염 치료에 사용된다. HIV-1 의 경우 성인 및 12세 이상의 소아에서 항레트로바이러스제제와 병용투여하도록 돼 있고 만성 B형간염은 성인 및 12세 이상 소아에서 인정된다. 베믈리디는 성인의 만성 B형간염 치료에만 인정이 된다. 다시 말해 HIV-1 감염자와 17세 이하의 만성 B형간염환자, 비대상성 간경변, 간암환자에서는 급여가 인정되지 않는다. 아울러 비리어드 사용에 문제가 없던 환자에게 베믈리디로 교체투여 인정에 대한 조건도 아직 없는 상태. 오직 약제 내성이 발현돼 베믈리디 단독 교체가 인정될 때만 급여가 인정된다. 의사들은 우선적으로 신독성, 골관련 부작용을 겪는 환자에게만이라도 베믈리디의 급여가 적용되어야 한다고 입을 모았다. 하지만 일부에서는 비리어드에서 베믈리디로의 스위칭했을 경우 의학적 근거가 더 필요하다는 입장이다. 현재 비리어드에서 베믈리디로 교체처방 됐을 때 임상은 3상이 진행중이다. |
Q. 치료제는 역시 임상데이터가 중요하다. 베믈리디는 비리어드에서 빠르게 스위칭이 될 것이라 생각됐던 것이 사실이다. 그런데 이 역시 결국은 데이터가 필요한 상황이다. 현재 이 스위칭 임상에 참여하고 있다고 들었다.
해리 얀센 교수 = 비리어드에서 베믈리디로의 스위칭에 대한 글로벌 임상연구는 현재 2건이 진행중이다. 첫번째 연구는 골이나 신장 기저질환이 없는 모든 B형간염 환자들을 대상으로 진행되는 연구이고, 두 번째는 B형간염 환자들 가운데, 중증 신장 질환이나 비대상성 간질환을 가지고 있는 환자 일부에 한해 진행되는 임상이다. 나는 두 번째 임상의 PI(Principle Investigator, 연구책임자)를 맡고 있다.
Q. 비리어드에서 베믈리디로의 스위칭 임상데이터는 많은 의사들이 기대하는 부분이기도 하다. 조금 더 설명 부탁드린다.
해리 얀센 교수 = 비리어드에서 베믈리디로 빠르게 스위칭되려면 임상이 중요하다는데 동의한다. 현재 내가 참여하고 있는 임상의 최종 결과는 내년 쯤에 나올 것으로 기대한다.
하지만 나는 선택된 환자들을 대상으로 임상도 중요하지만, 실제 진료 환경에서 나오는 '리얼 월드 데이터(RealWorld Evidence)'에 더 무게를 싣고 있다. 각 국가의 의사들이 현장에서 베믈리디를 처방한 뒤 환자들이 어떻게 반응하는지 면밀히 관찰한 기록들이 중요한 데이터가 되고 있다. 의사들이 주도적으로 임상을 하는 분위기가 더욱 형성되길 바란다.
Q. 신장질환이나 간질환을 가진 환자를 대상으로 스위칭 임상을 진행중이라고 했다. 현재까지의 경험상, 비리어드에서 베믈리디로 스위칭 시 별 문제가 없고 오히려 긍정적으로 반응을 했는가?
해리 얀센 교수 = 캐나다에서도 이제 막 베믈리디를 사용하고 있어 데이터가 아직 많지 않다. 따라서 대답을 매우 신중하게 해야할 것 같다.
지금까지 내가 스위칭했던 환자들을 보면 1차적으로 간 기능이 감소하고 있었던 환자들은 감소가 중단되거나 오히려 간 기능이 개선되는 것을 볼 수 있었다.
또 베믈리디는 골 감소증에 강점을 갖고 있는데, 뼈 상태는 모니터링하기가 굉장히 까다로워 지금 내 환자들에게서 빠르게 확인하기가 쉽지는 않다. 아마 골 변화를 추적관찰 하는데에는 많은 시간이 소요될 것 같다.
그러나 신장 관련해서는 베믈리디가 상당히 좋은 영향을 줌을 빠르게 확인했다. 효과는 역시 기존의 테노포비르 기본 성분은 같기 때문에 동등하다는 것은 확실하게 말할 수 있다.
내 실제 처방 경험에 비춰보면, 베믈리디 임상에서 나타났던 결과들이 그대로 반영되고 있다.
Q. 한국에서는 의사들이 베믈리디를 쓰고 싶어도 쓰지 못하는 급여기준에 묶여있다. 이 상황에서 가장 먼저 완화되어야 부분이 있다면?
해리 얀센 교수 = 가이드라인을 작성할 때 관련 전문가들과 굉장히 심도 깊게 논의한 부분이기도 하다. 비리어드와 기본적인 성분은 같기 때문에 효능은 같고, 안전성이 뛰어난 이 약을 빠르게 스위칭하라고 하고 싶어도 일단 임상데이터가 쌓여야 하는 것도 맞는 말이다.
그렇다면 어떤 부분에 초점을 맞춰 우선적으로 베믈리디를 권고해야 할까.
EASL 가이드라인에는 가장 먼저 우선 순위를 두고 약을 스위칭 해야 하는 환자들을 ▲60세 이상의 환자 ▲모든 골 질환 환자 ▲모든 신 질환의 기저질환을 가지고 있는 환자로 꼽았다. 이 환자들은 반드시 즉각적으로 스위칭이 되어야 하는 그룹이라고 생각한다.
Q. 결국은 비리어드에서 베믈리디로의 전환이 이상적인 방향인가?
해리 얀센 교수 = 모든 비리어드 사용 환자들이 베믈리디로 스위칭될 수 있다면 더 바람직 할 것이다.
먼저 출시된 약물은 아데포비어였지만 나중에 출시된 테노포비르가 우월성을 입증받으면서 대체가 됐다. 이제 베믈리디의 출현으로 인해 궁극적으로 비리어드보다 안전성을 내세운 베믈리디로 교체될 것이라고 생각하고 있다.
가격적인 측면에서도 베믈리디가 좀 더 강점을 가진다. 캐나다 기준으로 베믈리디의 가격은 그렇게 높은 편은 아닌데, 한국에서도 비리어드보다 베믈리디가 좀 더 저렴하다고 들었다.
궁극적으로 모든 비리어드 환자들이 베믈리디로 전환 할 수 있는 가능성은 충분하며, 이것이 이상적인 변화라고 생각한다.