2014년 개정된 만성 B형간염 약제 내성 치료 가이드라인 및 보험급여 리뷰

2014년 개정된 만성 B형간염 약제 내성 치료 가이드라인 및 보험급여 리뷰

 

▲ 이관식 교수

대한간학회의 만성 B형간염 진료 가이드라인은 2004년에 처음 발표되었고, 2007년과 2011년에 각각 개정되었다. 2014년에 약제 내성의 치료에 대해 개정한 이유는 2014 WHO 권고사항 중 라미부딘, 엔테카비어, 아데포비어 및 텔비부딘에 대한 내성 발생 시 테노포비어로 변경을 권고한다는 내용이 있고, 약제 내성의 치료 시 보험 급여의 삭감에 대한 문제가 있었으며, 테노포비어가 2012년 12월부터 국내 발매가 시작되어 이에 대한 개정이 필요했기 때문이다.

 

1. 경구 항바이러스제의 분류

 

B형간염 바이러스에 대한 경구 항바이러스제는 구조식에 따라 (1) 뉴클레오시드 ① L-뉴클레오시드 ② Cyclic D-뉴클레오시드(Cyclopentane) (2) 뉴클레오티드로 분류한다. (1) 뉴클레오시드 ① L-뉴클레오시드는 라미부딘(제픽스), 텔비부딘(세비보), 클레부딘(레보비르)이 있고, ② Cyclopentane은 엔테카비어(바라클루드)가 있다. (2) 뉴클레오티드는 아데포비어(헵세라 및 국산 제품)와 테노포비어(비리어드)가 있고 베시포비어가 국내에서 임상시험 중이다. 이중 L-뉴클레오시드 제제는 내성이 잘 발생하므로, 국내 및 대부분의 국제 가이드라인에서는 초치료제로서 내성이 잘 발생하지 않는 페그인터페론 알파, 엔테카비어 및 테노포비어를 권장하고 있다.

 

2. 약제 내성의 치료

 

같은 분류에 속한 항바이러스제는 상호 교차내성이 있으므로, 1차 투여 약제에 대한 내성 치료 시에는 2차 투여 약제의 내성 발현을 막기 위해 다른 분류에 속한 항바이러스제와의 병합투여를 고려해야 한다. 즉 약제 내성 치료는 뉴클레오시드와 뉴클레오티드의 병합투여가 일반적이다. 이렇듯 현재까지 약제 내성의 치료에 대한 기본 개념은 2차 투여 약제로 변경이 아닌, 1차 투여 약제와 2차 투여 약제의 병합투여가 일반적인데, 항바이러스 효과가 강한 테노포비어가 출시된 이후 이러한 병합투여에 대한 공식이 흔들리고 있다.

즉 L-뉴클레오시드에 대한 내성 발현 시 테노포비어 단독투여로 변경해도 항바이러스 효과가 지속되었고, 테노포비어에 대한 내성 발현이 없었다는 결과가 발표되었고, 비공식적인 8년 결과에서도 테노포비어의 단독투여는 동일한 결과를 보였다. 또한 아데포비어, 엔테카비어 및 다약제에 대한 내성 발현 시 테노포비어의 단독투여에 대한 1년 연구 결과에서도, 항바이러스 효과가 지속되었고 테노포비어에 대한 내성 발현이 없었다고 발표하였다. 아직 1년이라는 기간이 아쉽기는 하지만, 약제 내성 시 테노포비어의 단독투여에 대한 가능성을 확인할 수 있었고, 연구가 진행 중이므로 추후 2년 이상의 연구 결과를 기대해 볼 수 있다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 2014 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트: 약제 내성의 치료가 완성되었다.

 

3. 2014 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트: 약제 내성의 치료 권고사항

 

다약제 내성의 정의는 뉴클레오시드와 뉴클레오티드에 모두 내성인 경우를 말하고, 엔테카비어 내성인 경우도 포함한다.

 

(1) 라미부딘 내성

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 뉴클레오시드 유사체 병합 치료한다

2. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 뉴클레오시드 유사체의 병합 치료를 고려할 수 있다.

3. 대상성 간기능을 가진 환자에서는 라미부딘을 중단하고 페그인터페론 투여를 고려할 수 있다

 

(2) 텔비부딘 내성

라미부딘 내성에 준하여 치료할 수 있다.

 

(3) 클레부딘 내성

라미부딘 내성에 준하여 치료할 수 있다

 

(4) 아데포비어 내성

1) 라미부딘에 내성을 보여 아데포비어를 사용했던 경우

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어와 뉴클레오시드 유사체(엔테카비어 이외)의 병합 치료를 고려할 수 있다

3. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

2) 초치료로 아데포비어를 사용했던 경우

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어와 뉴클레오시드 유사체(엔테카비어 이외)의 병합 치료를 고려할 수 있다

3. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

 

(5) 엔테카비어 내성

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

 

(6) 다약제 내성

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

 

4. 경구 항바이러스제 급여기준

 

(1) 대상환자

e항원 양성 만성간염 환자는 AST 또는 ALT 치가 80 IU/L 이상이고 HBV DNA 치가 105 copies/mL 이상인 경우 급여가 되고, e항원 음성 만성간염 환자는 AST 또는 ALT 치가 80 IU/L 이상이고 HBV DNA 치가 104 copies/mL 이상인 경우 급여가 된다. 간경변증 또는 간세포암종의 급여기준은 AST 또는 ALT 치에 이상이 있고 HBV DNA 치가 104 copies/mL 이상인 경우였으나, 2015년 9월1일부터 AST 또는 ALT 치에 상관없이 대상성 간경변증 환자는 HBV DNA 치가 104 copies/mL 이상인 경우에 급여가 되고, 비대상성 간경변증 및 간세포암종 환자는 HBV DNA 치에 상관없이 양성이면 급여가 된다.

 

(2) 투여기간은 평생 급여가 된다.

 

(3) 내성바이러스가 검출되면 내성 발현이 인정되고, 병합 투여 시 두 약제 모두 급여가 된다.

 

(4) 2015년 5월부터 모든 약제 내성 발현시 테노포비어 단독 투여가 급여가 된다.

 

(5) 교체 투여

앞서 언급한 내성 발현이 있는 경우는 물론이고, 내성 발현은 없지만 치료반응 불충분 및 무반응 시에도 기존에 사용 중인 약제를 타 약제로 교체 투여할 수 있다. 치료반응 불충분은 저유전장벽 약제인 L-뉴클레오시드 또는 아데포비어는 24주 사용 후, 고유전장벽 약제인 엔테카비어 또는 테노포비어는 48주 사용 후에도 HBV DNA가 계속 양성인 경우를 의미하고, 무반응은 투여 24주에도 HBV DNA가 1/100 미만으로 감소한 경우를 의미한다. 치료반응이 좋아도 임신, 객관적인 심한 부작용 및 약물 순응도 감소 시에는 기존에 사용 중인 약제를 타 약제로 교체 투여할 수 있다. 현재 임신에 비교적 안전하다고 알려진 카테고리 B 약제는 테노포비어와 텔비부딘이다.

이러한 기존에 고시된 교체 투여 가능 항목에 비용 효과성 개선 항목이 2015년 5월 추가되었다. 즉 기존에 사용 중인 병합 투여 비용이 단독 투여 비용보다 비쌀 경우, 단독 투여로 교체할 수 있게 되었다. 예를 들어 라미부딘에 대한 내성 발현이 있을 때, 라미부딘과 테노포비어 병합 투여 중인 경우 테노포비어 단독 투여로 교체가 가능하다. 또한 이 경우 라미부딘과 아데포비어 병합 투여가 더 비싸다면 테노포비어 단독 투여로 교체가 가능하다. 다른 약제의 내성인 경우도 동일하다.

 

결론적으로 2014 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트는 전체 가이드라인 중에서 약제 내성의 치료 부분만 업데이트 하였고, 2011년 가이드라인의 큰 틀은 유지하면서 테노포비어 단독 투여 권고를 추가한 것이 가장 큰 차이점이다. 2015년에는 약제 내성 치료를 포함한 전체 가이드라인을 전면적으로 개정하여 대한간학회 추계학술대회에서 발표할 예정이다.